Una caracterització genòmica exhaustiva de línies derivades de tumors malignes dels nervis perifèrics desafia els criteris diagnòstics actuals
El grup de recerca de Càncer Hereditari de l'IGTP ha liderat una col·laboració internacional que ha permès la caracterització genòmica de les línies cel·lulars més comunament utilitzades derivades de tumors malignes de les beines dels nervis perifèrics (MPNSTs). Aquesta recerca ha permès generar un catàleg detallat d'alteracions genòmiques per a cada línia cel·lular, que podran utilitzar-se per a desenvolupar estratègies en teràpies de precisió. Alhora, s'ha creat un repositori genòmic obert a tots els investigadors interessats en aquests tumors. El treball ha estat publicat en la revista iScience.
Un dels resultats més destacats és que aporta nous tipus d'informació genòmica que complementa la caracterització histològica dels MPNSTs en nom d'un millor i més precís diagnostico diferencial d'aquests tumors. De fet, el treball ha permès identificar que algunes de les línies suposadament MPNSTs, que s'han utilitzat en múltiples treballs de recerca, o que estan dipositades en bancs de línies cel·lulars (ATCC, RIKEN), no són en realitat MPNSTs, si no altres entitats tumorals.
La Dra. Miriam Magallón, primera signant del treball, comenta "hem identificat línies cel·lulars que estaven mal diagnosticades, però també hem detectat que dues de les línies més utilitzades com MPNSTs, són en realitat, la mateixa línia cel·lular".
Els Drs. Bernat Gel i Eduard Serra, els investigadors que han liderat aquest treball, ressalten que "aquest treball és una gran oportunitat per a utilitzar els nous tipus d'informació genòmica aportada per a revisar els criteris diagnòstics d'aquests tipus tumorals. Ens agradaria liderar un nou projecte internacional on patòlegs, biòlegs moleculars i bioinformàtics, poguéssim analitzar i comparar de manera sistemàtica la histologia d'aquests tumors, conjuntament amb les dades genòmiques d'aquests, per a esclarir què és un MPNST, si existeixen diferents subtipus, i què no ho és".
Bernat Gel destaca finalment "aquest estudi també obre la porta al desenvolupament de noves anàlisis genòmiques que facilitin el maneig dels pacients que tenen un alt risc de desenvolupar un MPNST, o que ja l'han desenvolupat, i requereixen un seguiment periòdic. Les anàlisis basades en biòpsia mínima o biòpsia líquida, amb la utilització de noves tecnologies de seqüenciació de lectures llargues serien ideals per a identificar el tipus d'alteracions genòmiques responsables del desenvolupament i progressió dels MPNSTs".
El Grup de Càncer Hereditari de l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP) fa anys que estudia tumors del sistema nerviós perifèric associats a la Neurofibromatosi de tipus 1, especialment la progressió que va de neurofibroma plexiforme (PNF), a neurofibroma atípic (o ANNUBP, en anglès), fins a tumor maligne de la beina dels nervis perifèrics (MPNST, en anglès). Els dos pilars de la caracterització d'aquests tumors per part d'aquest grup, són l'anàlisi genòmica, epigenòmic i bioinformàtic, d'una banda, i per l'altre el desenvolupament de models cel·lulars que representin fidedignament aquests tumors. Amb relació a aquest punt, el Grup de Càncer Hereditari de l'IGTP també acaba de publicar en la revista STAR Protocols un treball on detalla un protocol experimental per a la generació de neurofibromaesferas, un model 3D derivat de cèl·lules mare de pluripotència induïda (Mazuelas et al. 2023. DOI: 10.1016/j.xpro.2023.102198).
En aquest estudi han col·laborat els laboratoris responsables d'establir aquestes línies cel·lulars, investigadors de 12 laboratoris diferents, de 5 països diferents (Alemanya, Bèlgica, el Japó, els Estats Units i Espanya). El treball ha estat finançat per l'Institut de Salut Carles III (PI17/00524, PI20/00228), la Fundació Projecte Neurofibromatosi i la Fundació La Marató de TV3 (51/C/2019).
Ajut de $600,000 per fer un assaig pre-clínic amb una nova estratègia terapèutica per tractar els neurofibromes cutanis
El Grup de Càncer Hereditari de l'IGTP ha rebut un ajut de $615,000 de la Neurofibromatosis Therapeutic Acceleration Program (NTAP)-Johns Hopkins University School of Medicine per dur a terme un projecte destinat a provar una nova estratègia terapèutica pels neurofibromes cutanis en pacients amb Neurofibromatosis de Tipus 1. El projecte està liderat pel grup de Càncer Hereditari, però es realitza conjuntament amb el Grup del Dr. Piotr Topilko, Mondor Institute for Biomedical Research (France).
Les persones amb NF1 poden desenvolupar de desenes a milers de neurofibromes cutanis a la seva pell. Aquests tumors benignes que s'originen en les terminacions nervioses que hi ha entre l'epidermis i la dermis, no representen un perill per la vida d'aquestes persones, però en canvi, tenen un impacte en la seva qualitat de vida molt alt. Aquests tumors poden ser desfigurants, molestos, i poden cobrir el cos d'una persona, afectant de manera molt significativa la seva autoestima, la socialització, etc.
El grup de Càncer Hereditari de l'IGTP va descobrir que la combinació d'agents que eleven l'AMPc intracel·lular, conjuntament amb inhibidors de MEK (via de Ras/MAPK), té un gran impacte en la viabilitat tant de cèl·lules de Schwann primàries derivades d'aquests tumors, com en un model 3D de neurofibromaesferes, derivat de cèl·lules mare de pluripotència induïda (iPSCs). Amb aquests prometedors resultats a nivell in vitro es va presentar un projecte dins la iniciativa d'NTAP "Biology and Therapeutic Development (BTD) for Cutaneous Neurofibromas (cNFs) Application" per fer el salt a dos models animals complementaris i recollir informació pre-clínica in vivo respecte a aquest co-tractament. Un d'aquests models ha estat desenvolupat pel Dr. Piotr Topilko a Paris i l'altre és un model PDX que resulta d'empeltar en el nervi ciàtic de ratolins les neurofibromesferes derivades d'iPSCs, en col·laboració amb el Grup de la Dra. Conxi Lázaro i la Dra. Juana Fernandez, de l'IDIBELL.
El projecte durarà tres anys i estarà portat per la Dra. Helena Mazuelas, tant a Barcelona com a París, i coordinat per la Dra. Meritxell Carrió i el Dr. Eduard Serra.
Referència
Miriam Magallón-Lorenz et al. Deep genomic analysis of malignant peripheral nerve sheath tumor cell lines challenges current malignant peripheral nerve sheath tumor diagnosis. iScience. 2023 Jan 31;26(2):106096. DOI: 10.1016/j.isci.2023.106096. PMID: 36818284; PMCID: PMC9929861.