Desarrollo in vitro de una nueva terapia personalizada para pacientes con neurofibromatosis tipo 2
El grupo de Genómica Clínica del IGTP y el Servicio de Genética del HUGTiP, miembros del centro de referencia español (CSUR) y europeo (ERN Genturis) en neurofibromatosis y síndromes relacionadas (Facomatosis), han desarrollado una nueva posible terapia génica in vitro para pacientes con variantes genéticas asociadas a un fenotipo severo localizadas en el exón 11 del gen NF2 como prueba de concepto. Esta aproximación terapéutica se ha dado gracias a la contribución de diferentes asociaciones de pacientes con neurofibromatosis (AcNefi, AANF, Chromo22) y proyectos de investigación competitivos (La Marató de TV3 -126/C/2020-, el Instituto de Salud Carlos III -PI20/00215-, Fundación Proyecto NF y la Children's Tumor Foundation -CTF-2019-05-005-). Se basa en el uso de moléculas llamadas oligonucleótidos antisentido, con las que es posible eliminar de la proteína que codifica el gen NF2, la merlina, el exón 11 portador de la variante genética que causa la neurofibromatosis tipo 2, generando una proteína merlina nova, la cual es capaz de recuperar parcialmente la estructura celular que presentaban las células de la piel de dos pacientes con esta enfermedad, así como reducir su capacidad de proliferación.
Este trabajo es una primera prueba del potencial uso de la terapia antisentido como terapia personalizada para pacientes con este trastorno genético del sistema nervioso a fin de reducir el número de tumores que podrían desarrollar a lo largo de su vida. En concreto, para pacientes que contienen variantes genéticas asociadas a un fenotipo severo y localizadas en el exón 11 del gen NF2. Sin embargo, "será necesario caracterizar mejor la función de esta nueva forma de merlina antes de considerarla para más ensayos en animales o preclínicos, y continuar investigando para encontrar una cura real para estos pacientes y evitar la progresión de la enfermedad" explica la Dra. Elisabeth Castellanos, coordinadora de la Unidad de Genómica Clínica del Laboratorio Clínico Metropolitana Norte (LCMN) del HUGTiP e investigadora asociada del IGTP.
La neurofibromatosis tipo 2 es una condición genética devastadora, caracterizada para el desarrollo de múltiples tumores del sistema nervioso para los cuales hace falta desarrollar opciones terapéuticas efectivas sin consecuencias adversas. La presentación clínica de la enfermedad es muy variable y está relacionada con el tipo de variante genética que presentan todas las células del paciente.
Figura 5: Design and testing PMOs for NF2 splicing variants
Referencia
Catasús N, Rosas I, Bonache S, Negro A, Torres-Martin M, Plana-Pla A, Salvador H, Serra E, Blanco I, Castellanos E; NF2-related SWN Spanish National Reference Centre HUGTP-ICO-IGTP. Antisense oligonucleotides targeting exon 11 are able to partially rescue the NF2-related schwannomatosis phenotype in vitro. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Nov 4;30:493-505. DOI: 10.1016/j.omtn.2022.10.026. PMID: 36420221; PMCID: PMC9678674.