Un nou model cel·lular revela quines mutacions impulsen la progressió cap a síndrome mielodisplàstica i leucèmia en pacients amb deficiència de GATA2

Un estudi recentment publicat a Nature Communications, realitzat per un equip de l'Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) amb la participació del Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), ha desenvolupat el primer model humanitzat basat en cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC) per a investigar per què alguns pacients amb deficiència de GATA2 progressen cap a malalties hematològiques greus, com la síndrome mielodisplàstica (MDS) o la leucèmia mieloide aguda (LMA). Oskar Marín Béjar, investigador del grup de Recerca Oncològica Translacional (OTR) del IGTP, i coautor de correspondència de l'estudi, ha contribuït al disseny experimental i a l'anàlisi molecular del model, que identifica a SETBP1 com un impulsor clau en l'evolució d'aquest trastorn genètic minoritari.

La recerca permet reproduir amb precisió els canvis biològics observats en pacients i proporciona una eina experimental rellevant per a comprendre millor l'evolució de la malaltia i explorar noves estratègies terapèutiques.

Identificant el punt d'inflexió molecular

El model confirma que la mutació germinal en GATA2 és el primer esdeveniment en la malaltia, però no és suficient per a desencadenar malignitat. La progressió cap a síndrome mielodisplàstica o leucèmia depèn de l'adquisició de mutacions addicionals.

L'estudi mostra que dues mutacions freqüents en pacients -SETBP1 (guany de funció) i ASXL1 (pèrdua de funció)- deterioren la diferenciació hematopoètica i redueixen de manera significativa la capacitat regenerativa de les cèl·lules progenitores mieloides.

"Aquest model ens permet estudiar amb detall com les mutacions secundàries impulsen la progressió tumoral i ens dona l'oportunitat d'explorar potencials dianes terapèutiques més enllà del trasplantament hematopoètic", explica Oskar Marín Béjar, investigador emergent del IGTP.

Segons les dades generades, SETBP1 emergeix com un impulsor molecular predominant en la progressió cap a estats premalignes. Entre els principals resultats destaquen:

• Desenvolupament del primer model humanitzat basat en iPSC per a estudiar la progressió de la deficiència de GATA2.
• La mutació germinal en GATA2 per si sola no indueix un fenotip mielodisplàstic, la qual cosa confirma la necessitat d'esdeveniments genètics addicionals.
• Es van identificar mecanismes que expliquen la sinergia molecular entre les mutacions en etapes avançades de la malaltia.
• La via associada a SETBP1 es perfila com una diana terapèutica per a explorar en el futur.

A més de la conceptualització del projecte, l'investigador de IGTP, Oskar Marín Béjar, ha contribuït amb finançament competitiu internacional, scGATA2track, finançat mitjançant una beca Marie Skłodowska-Curie (MSCA-IF) (101029927) i una beca Kick-off de la European Hematology Association (EHA).

El treball ha tingut un component multidisciplinari integrant recerca bàsica, translacional i clínica amb laboratoris de IDIBELL, IGTP, l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), l'Institut de Recerca de l'Hospital del Mar i l'Institut Josep Carreras, entre altres centres nacionals i internacionals.

Cap a noves aproximacions terapèutiques

Actualment, el trasplantament de cèl·lules mare és l'únic tractament curatiu disponible per a aquests pacients. El model desenvolupat obre la possibilitat d'avaluar noves alternatives terapèutiques i avançar a la medicina de precisió, que permetrà dissenyar combinacions terapèutiques a la mesura de cada pacient.

Referència

Joan Pera, Damia Romero-Moya, Eric Torralba-Sales, Rebecca Andersson, Violeta García-Hernández, Maria Magallon-Mosella, Maximiliano Distefano, Clara Berenguer Balaguer, Julio Castaño, Francesca De Giorgio, Zhichao Qiu, Arnau Iglesias, Paulina Spurk, Sara Montserrat-Vazquez, Lorenzo Pasquali, Zhuobin Liang, Albert Català, M. Carolina Florian, Marcin W. Wlodarski, Anna Bigas, Oskar Marin-Bejar* & Alessandra Giorgetti*. Human iPSCs-based modeling unveils SETBP1 as a driver of chromatin rewiring in GATA2 deficiency. Nat Commun 16, 10035 (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-65806-9