Un nuevo modelo celular revela qué mutaciones impulsan la progresión hacia síndrome mielodisplásico y leucemia en pacientes con deficiencia de GATA2
Un estudio recientemente publicado en Nature Communications, realizado por un equipo del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) con la participación del Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), ha desarrollado el primer modelo humanizado basado en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para investigar por qué algunos pacientes con deficiencia de GATA2 progresan hacia enfermedades hematológicas graves, como el síndrome mielodisplásico (MDS) o la leucemia mieloide aguda (LMA). Oskar Marín Béjar, investigador del grupo de Investigación Oncológica Traslacional (OTR) del IGTP, y coautor de correspondencia del trabajo, ha contribuido al diseño experimental y al análisis molecular del modelo, que identifica a SETBP1 como un impulsor clave en la evolución de este trastorno genético minoritario.
La investigación permite reproducir con precisión los cambios biológicos observados en pacientes y proporciona una herramienta experimental relevante para comprender mejor la evolución de la enfermedad y explorar nuevas estrategias terapéuticas.
Identificando el punto de inflexión molecular
El modelo confirma que la mutación germinal en GATA2 es el primer evento en la enfermedad, pero no es suficiente para desencadenar malignidad. La progresión hacia síndrome mielodisplásico o leucemia depende de la adquisición de mutaciones adicionales.
El estudio muestra que dos mutaciones frecuentes en pacientes -SETBP1 (ganancia de función) y ASXL1 (pérdida de función)- deterioran la diferenciación hematopoyética y reducen de forma significativa la capacidad regenerativa de las células progenitoras mieloides.
"Este modelo nos permite estudiar con detalle cómo las mutaciones secundarias impulsan la progresión tumoral y nos da la oportunidad de explorar potenciales dianas terapéuticas más allá del trasplante hematopoyético", explica Oskar Marín Béjar, investigador emergente del IGTP.
Según los datos generados, SETBP1 emerge como un impulsor molecular predominante en la progresión hacia estados premalignos. Entre los principales resultados destacan:
- Desarrollo del primer modelo humanizado basado en iPSC para estudiar la progresión de la deficiencia de GATA2.
- La mutación germinal en GATA2 por sí sola no induce un fenotipo mielodisplásico, lo que confirma la necesidad de eventos genéticos adicionales.
- Se identificaron mecanismos que explican la sinergia molecular entre las mutaciones en etapas avanzadas de la enfermedad.
- La vía asociada a SETBP1 se perfila como una diana terapéutica para explorar en el futuro.
Además de la conceptualización del proyecto, el investigador de IGTP, Oskar Marín Béjar, ha contribuido con financiación competitiva internacional, scGATA2track, financiado mediante una beca Marie Skłodowska-Curie (MSCA-IF) (101029927) y una beca Kick-off de la European Hematology Association (EHA).
El trabajo ha tenido un componente multidisciplinar integrando investigación básica, translacional y clínica con laboratorios de IDIBELL, IGTP, el Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), el Hospital del Mar Research Institute y el Instituto Josep Carreras, entre otros centros nacionales e internacionales.
Hacia nuevas aproximaciones terapéuticas
Actualmente, el trasplante de células madre es el único tratamiento curativo disponible para estos pacientes. El modelo desarrollado abre la posibilidad de evaluar nuevas alternativas terapéuticas y avanzar a la medicina de precisión, que permitirá diseñar combinaciones terapéuticas a la medida de cada paciente.
Referencia
Joan Pera, Damia Romero-Moya, Eric Torralba-Sales, Rebecca Andersson, Violeta García-Hernández, Maria Magallon-Mosella, Maximiliano Distefano, Clara Berenguer Balaguer, Julio Castaño, Francesca De Giorgio, Zhichao Qiu, Arnau Iglesias, Paulina Spurk, Sara Montserrat-Vazquez, Lorenzo Pasquali, Zhuobin Liang, Albert Català, M. Carolina Florian, Marcin W. Wlodarski, Anna Bigas, Oskar Marin-Bejar* & Alessandra Giorgetti*. Human iPSCs-based modeling unveils SETBP1 as a driver of chromatin rewiring in GATA2 deficiency. Nat Commun 16, 10035 (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-65806-9