Una nova triple combinació d’inhibidors basada en medicina de precisió sorgeix com un possible nou tractament per als tumors malignes de la beina del nervi perifèric

Una col·laboració multicèntrica encapçalada per l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) - Institut Català d'Oncologia (ICO) i l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP) ha identificat un possible nou tractament per a un tipus de sarcoma agressiu que apareix als nervis. Les troballes s'han publicat a la revista Clinical Cancer Research.
Un tumor poc freqüent i agressiu que s'origina als nervis
Pot semblar estrany, però els tumors també poden sorgir als nervis. Aquest és el cas del tumor maligne de la beina del nervi perifèric (MPNST), un sarcoma agressiu amb una alta tendència a fer metàstasi. Els sarcomes són un grup de tumors que s'originen en cèl·lules del teixit connectiu, com ara ossos, cartílag, múscul, greix o la beina dels nervis, on apareixen els MPNSTs. Aproximadament el 50% dels MPNSTs apareixen en la població general, mentre que l'altre 50% es desenvolupa en el context de la malaltia genètica Neurofibromatosi tipus 1 (NF1), en la qual les persones tenen un risc d'entre un 10 i un 15% de desenvolupar aquest tumor, que afecta tant infants com adults, al llarg de la seva vida.
Un recurs valuós: una plataforma preclínica per a la medicina de precisió
Actualment no hi ha una teràpia eficaç per als MPNSTs més enllà d'una cirurgia a temps, ja que la radioteràpia o la quimioteràpia convencionals no mostren respostes gaire satisfactòries. Aquesta manca d'opcions terapèutiques va motivar, ara fa gairebé 15 anys, els equips de la Dra. Conxi Lázaro (Càncer hereditari a l'IDIBELL) i del Dr. Eduard Serra (Càncer hereditari a l'IGTP), juntament amb l'expertesa del Dr. Alberto Villanueva i la col·laboració de diversos clínics com el Dr. Ignacio Blanco, a desenvolupar una sòlida plataforma preclínica que consisteix en xenografts derivats de pacients (PDX) d'MPNSTs humans implantats als nervis de ratolins immunodeficients, així com en l'establiment de múltiples línies cel·lulars d'MPNSTs.
"Ha estat una tasca que ha requerit paciència i col·laboració durant molts anys i que ara arriba a la seva maduresa. Estem molt satisfets que la plataforma hagi estat una inversió exitosa i que ara n'estiguem veient tot el potencial. Voldria agrair la seva implicació a molta gent, especialment a la Dra. Juana Fernandez, que dirigeix la plataforma Mouse Lab a l'IDIBELL, i que ha estat clau per a aquest èxit. També voldria agrair el suport constant de la Fundación Proyecto Neurofibromatosis, el suport inestimable i constant de la qual, fins i tot en temps difícils, va permetre desenvolupar aquesta plataforma", comenta la Dra. Lázaro, una de les autores sènior de l'estudi.
Tots els models i tumors primaris han estat caracteritzats genòmicament i comparats, permetent emprar-los en estratègies de medicina de precisió, on els fàrmacs s'ajusten per tractar els tumors en funció de les mutacions específiques que s'hi identifiquen. Amb el temps, aquest recurs ha crescut de manera notable, i ara inclou molts models diferents d'MPNSTs, que serveixen de base per al cribratge (screening) de fàrmacs i per predir respostes als tractaments.
"El tipus més comú d'MPNSTs s'inicia en perdre la funció de tres gens importants, anomenats gens supressors de tumors: NF1, CDKN2A i PRC2 (ja sigui SUZ12 o EED). Hem tingut la sort que ja existeixen inhibidors dirigits a les vies afectades per aquestes mutacions. Aprofitant la feina feta per altres equips de recerca -la ciència i la recerca és com ser un casteller- vam començar el projecte finançat per La Marató de TV3, per combinar aquests fàrmacs i avaluar-ne el potencial per a l'aplicació clínica", afirma el Dr. Serra, l'altre autor sènior del treball.
Del cribratge de fàrmacs a la clínica: una recerca amb impacte
En una primera fase, els investigadors es van beneficiar d'una col·laboració fructífera amb el Dr. Marc Ferrer, del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) als NIH (Estats Units), i van utilitzar robòtica per fer el cribratge de centenars de combinacions d'inhibidors de cada classe: MEKi, per incidir en la pèrdua de NF1; CDKi, per la pèrdua de CDKN2A; i BETi, per la pèrdua de la funció de PRC2. Es van seleccionar les millors combinacions, es van validar in vitro utilitzant un ampli panell de línies cel·lulars de MPNSTs i, finalment, es van provar in vivo mitjançant la plataforma preclínica de PDX, que representa tant MPNSTs associats a NF1 com MPNSTs esporàdics. Els investigadors van observar bones respostes en utilitzar combinacions seleccionades de dues classes diferents d'inhibidors, MEKi-BETi, però les millors respostes es van obtenir amb l'acció combinada dels tres inhibidors, MEKi-BETi-CDKi.
"Al principi, estàvem molt il·lusionats amb el tractament combinat MEKi-BETi, perquè per primera vegada, als nostres models de PDX, vam veure com els MPNSTs humans es reduïen. Tanmateix, el moment més sorprenent va ser quan vam observar que alguns tumors desapareixien completament amb la triple combinació MEKi-BETi-CDKi. Després de tot l'esforç, veure el potencial d'aplicació clínica va ser un moment increïblement gratificant", va explicar Sara Ortega, la primera autora de l'estudi i peça clau del projecte, que forma part de la seva tesi doctoral, que defensarà aquest any.
Arribats a aquest punt, va ser la col·laboració estreta amb els professionals clínics, especialment el Dr. Héctor Salvador del Pediatric Cancer Center de l'Hospital Sant Joan de Déu, la que va fer possible que aquests resultats preclínics servissin de base per a la seva aplicació a la pràctica clínica. Inicialment, els resultats van donar suport a l'ús compassiu de la combinació MEKi-BETi en pacients pediàtrics amb un MPNST. El Dr. Salvador, juntament amb la Dra. Claudia Valverde, de l'Hospital Vall d'Hebron, van facilitar l'accés a nous inhibidors, que actualment s'estan provant en entorns clínics. A més, el Dr. Salvador i l'Alicia Castañeda han començat a administrar la combinació MEKi-BETi com a ús compassiu en infants afectats per MPNSTs. Pel que fa a la combinació MEKi-BETi-CDKi, cal fer més estudis preclínics per optimitzar els règims d'administració i minimitzar els efectes tòxics. No obstant, aquests resultats prometedors, sumats a un assaig clínic actualment en curs als Estats Units liderat per altres grups clínics, tenen com a objectiu aportar les evidències necessàries per permetre'n una aplicació clínica més àmplia en un futur proper.
"Encara queda molt per fer -més dades preclíniques, règims de tractament optimitzats, menor toxicitat-, però els primers passos per a la medicina de precisió en el tractament dels MPNSTs de cara al futur ja estan en marxa", conclou l'equip.
Referència
Ortega-Bertran S, Fernández-Rodríguez J, Magallón-Lorenz M, Zhang X, Creus-Bachiller E, Diazgranados AP, Uriarte-Arrazola I, Mazuelas H, Blanco I, Valverde C, Carrió M, Villanueva A, De Raedt T, Romagosa C, Gel B, Salvador H, Ferrer M, Lázaro C, Serra E. Triple Combination of MEK, BET, and CDK Inhibitors Significantly Reduces Human Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors in Mouse Models. Clinical Cancer Research. 2024 Dec 30. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-24-2807