Una nueva triple combinación de inhibidores basada en medicina de precisión surge como un posible nuevo tratamiento para los tumores malignos de la vaina del nervio periférico

Una colaboración multicéntrica liderada por el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) - Institut Català d'Oncologia (ICO) y el Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP) ha identificado un posible nuevo tratamiento para un tipo de sarcoma agresivo que aparece en los nervios. Los hallazgos se han publicado en la revista Clinical Cancer Research.
Un tumor poco frecuente y agresivo que se origina en los nervios
Puede parecer extraño, pero los tumores también pueden surgir en los nervios. Este es el caso del tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST), un sarcoma agresivo con una alta tendencia a metastatizar. Los sarcomas son un grupo de tumores que se originan en células del tejido conectivo, como los huesos, el cartílago, el músculo, la grasa o la vaina de los nervios, donde aparecen los MPNSTs. Aproximadamente el 50% de los MPNSTs se presenta en la población general, mientras que el otro 50% se desarrolla en el contexto de la enfermedad genética Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), en la cual las personas tienen un riesgo de entre un 10 y un 15% de desarrollar este tumor, que afecta tanto a niños como a adultos, a lo largo de su vida.
Un recurso valioso: una plataforma preclínica para la medicina de precisión
Actualmente no existe una terapia eficaz para los MPNSTs más allá de una cirugía a tiempo, dado que la radioterapia o la quimioterapia convencionales no muestran respuestas muy satisfactorias. Esta falta de opciones terapéuticas motivó, hace casi 15 años, a los equipos de la Dra. Conxi Lázaro (Cáncer hereditario en el IDIBELL) y del Dr. Eduard Serra (Cáncer hereditario en el IGTP), junto con la experiencia del Dr. Alberto Villanueva y la colaboración de varios médicos como el Dr. Ignacio Blanco, a desarrollar una sólida plataforma preclínica que consiste en xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) de MPNSTs humanos implantados en los nervios de ratones inmunodeficientes, así como en el establecimiento de múltiples líneas celulares de MPNSTs.
"Ha sido una tarea que ha requerido paciencia y colaboración durante muchos años y que ahora alcanza su madurez. Estamos muy satisfechos de que la plataforma haya sido una inversión exitosa y de que ahora estemos viendo todo su potencial. Me gustaría agradecer su implicación a muchas personas, especialmente a la Dra. Juana Fernandez, quien dirige la plataforma Mouse Lab en el IDIBELL, y que ha sido clave para este éxito. También quisiera agradecer el apoyo constante de la Fundación Proyecto Neurofibromatosis, cuyo respaldo inestimable y continuo, incluso en momentos difíciles, permitió desarrollar esta plataforma", comenta la Dra. Lázaro, una de las autoras sénior del estudio.
Todos los modelos y tumores primarios han sido caracterizados genómicamente y comparados, lo que ha permitido emplearlos en estrategias de medicina de precisión, donde los fármacos se ajustan para tratar los tumores en función de las mutaciones específicas que se identifiquen. Con el tiempo, este recurso ha crecido de manera notable y, en la actualidad, reúne numerosos modelos diferentes de MPNSTs, que sirven como base para el cribado (screening) de fármacos y para predecir respuestas a los tratamientos.
"El tipo más común de MPNSTs se inicia al perder la función de tres genes importantes, llamados genes supresores de tumores: NF1, CDKN2A y PRC2 (ya sea SUZ12 o EED). Hemos tenido la suerte de que ya existen inhibidores dirigidos a las vías afectadas por estas mutaciones. Aprovechando el trabajo realizado por otros equipos de investigación -la ciencia y la investigación son como ser un 'casteller'- iniciamos el proyecto financiado por La Marató de TV3 para combinar estos fármacos y evaluar su potencial de aplicación clínica", afirma el Dr. Serra, el otro autor sénior del trabajo.
Del cribado de fármacos a la clínica: una investigación con impacto
En una primera fase, los investigadores se beneficiaron de una fructífera colaboración con el Dr. Marc Ferrer, del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) en los NIH (Estados Unidos), y utilizaron robótica para cribar cientos de combinaciones de inhibidores de cada clase: MEKi, para incidir en la pérdida de NF1; CDKi, para la pérdida de CDKN2A; y BETi, para la pérdida de la función de PRC2. Se seleccionaron las mejores combinaciones, se validaron in vitro utilizando un amplio panel de líneas celulares de MPNST y, finalmente, se probaron in vivo mediante la plataforma preclínica de PDX, que representa tanto MPNST asociados a NF1 como MPNST esporádicos. Los investigadores observaron buenas respuestas al emplear combinaciones seleccionadas de dos clases diferentes de inhibidores, MEKi-BETi, pero las mejores respuestas se obtuvieron con la acción combinada de los tres inhibidores, MEKi-BETi-CDKi.
"Al principio estábamos muy ilusionados con el tratamiento combinado MEKi-BETi, porque por primera vez vimos en nuestros modelos de PDX cómo los MPNST humanos se reducían. Sin embargo, el momento más sorprendente fue observar que algunos tumores desaparecían por completo con la triple combinación MEKi-BETi-CDKi. Después de todo el esfuerzo, comprobar el potencial de aplicación clínica fue un instante increíblemente gratificante", explicó Sara Ortega, la primera autora del estudio y figura clave del proyecto, que forma parte de su tesis doctoral, la cual defenderá este año.
Llegados a este punto, fue la estrecha colaboración con los profesionales clínicos, especialmente el Dr. Héctor Salvador del Pediatric Cancer Center del Hospital Sant Joan de Déu, la que posibilitó que estos resultados preclínicos sirvieran como base para su aplicación en la práctica clínica. En un primer momento, los resultados respaldaron el uso compasivo de la combinación MEKi-BETi en pacientes pediátricos con un MPNST. El Dr. Salvador, junto con la Dra. Claudia Valverde, del Hospital Vall d'Hebron, facilitó el acceso a nuevos inhibidores, que actualmente se están probando en entornos clínicos. Además, el Dr. Salvador y Alicia Castañeda han empezado a administrar la combinación MEKi-BETi como uso compasivo en niños afectados por MPNSTs. En cuanto a la combinación MEKi-BETi-CDKi, es necesario llevar a cabo más estudios preclínicos para optimizar los regímenes de administración y minimizar los efectos tóxicos. No obstante, estos prometedores resultados, sumados a un ensayo clínico actualmente en marcha en los Estados Unidos liderado por otros grupos clínicos, tienen como objetivo aportar la evidencia necesaria para permitir una aplicación clínica más amplia en un futuro próximo.
"Todavía queda mucho por hacer -más datos preclínicos, regímenes de tratamiento optimizados, menor toxicidad-, pero los primeros pasos para la medicina de precisión en el tratamiento de los MPNST de cara al futuro ya están en marcha", concluye el equipo.
Referencia
Ortega-Bertran S, Fernández-Rodríguez J, Magallón-Lorenz M, Zhang X, Creus-Bachiller E, Diazgranados AP, Uriarte-Arrazola I, Mazuelas H, Blanco I, Valverde C, Carrió M, Villanueva A, De Raedt T, Romagosa C, Gel B, Salvador H, Ferrer M, Lázaro C, Serra E. Triple Combination of MEK, BET, and CDK Inhibitors Significantly Reduces Human Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors in Mouse Models. Clinical Cancer Research. 2024 Dec 30. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-24-2807