Una nova estratègia terapèutica mostra potencial per tractar tumors de la pell de la neurofibromatosi tipus 1
Investigadors de l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP) han fet avenços explorant possibles nous tractaments per a tumors cutanis associats amb la neurofibromatosi tipus 1. Els seus resultats en models cel·lulars han estat publicats a la revista JCI Insight.
La neurofibromatosi tipus 1 és un trastorn genètic minoritari que condueix al desenvolupament de tumors de la pell anomenats neurofibromes cutanis. Pràcticament tots els adults amb aquesta condició pateixen aquest tipus de neurofibromes, que varien des de desenes fins a diversos milers de tumors que afecten a la pell de totes les regions del cos. A més de causar molèsties, els neurofibromes cutanis són desfigurants, impactant negativament en la salut mental i la qualitat de vida dels pacients.
El tractament actual implica la monitorització dels tumors i la seva eliminació quirúrgica si és necessari. "La cirurgia és l'única solució en aquest moment, però és una solució parcial i limitada, ja que els neurofibromes poden tornar a créixer després de ser operats i continuar originant-se en altres parts del cos. A més, les cicatrius que deixen no són menors", expliquen Meritxell Carrió, Bernat Gel i Eduard Serra, autors d'un estudi publicat a la revista JCI Insight. No obstant això, la seva recerca recent ha descobert un possible avenç en el tractament d'aquests creixements cutanis.
A l'estudi, els investigadors del grup de Càncer Hereditari de l'IGTP han explorat com certes cèl·lules - les cèl·lules de Schwann i els fibroblasts - interactuen entre si en els neurofibromes cutanis, revelant una firma genètica que n'indica la seva comunicació. Aquesta firma recolza la hipòtesi que la seva interacció podria ser un factor impulsor en el creixement dels neurofibromes cutanis.
Els científics han identificat un element clau en la firma proteica: el receptor GPR68. Quan s'activa amb una molècula anomenada Ogerin i es combina amb Selumetinib, un inhibidor de MEK ja aprovat per al seu ús en neurofibromes plexiformes, aquest receptor provoca una notable disminució en la supervivència de les cèl·lules primàries de Schwann derivades dels neurofibromes cutanis.
Essencialment, aquesta combinació no només atura la proliferació de les cèl·lules de Schwann, sinó que també promou la seva diferenciació terminal i, finalment, condueix a la seva mort. Els resultats han estat validats de forma addicional utilitzant un sofisticat model 3D de neurofibromes desenvolupat a partir de cèl·lules mare pluripotents induïdes.
L'efecte no es limita a la combinació d'Ogerin-Selumetinib. Els investigadors han observat resultats similars utilitzant altres substàncies que activen el GPR68 o imiten l'acció d'un missatger cel·lular conegut com a cAMP.
Helena Mazuelas, la primera autora del treball publicat, enfatitza que l'estratègia identificada obre la possibilitat d'utilitzar diferents tipus de fàrmacs: "En aquest treball, hem identificat el receptor GPR68 i analitzat l'efecte d'un dels seus activadors. També hem demostrat que, de fet, qualsevol tractament que proporcioni un augment de cAMP en les cèl·lules responsables del creixement tumoral pot ser vàlid. Molts fàrmacs realitzarien aquesta funció, molts dels quals ja s'estan provant en humans per a altres malalties no relacionades amb la neurofibromatosi tipus 1, i que també és possible que poguessin funcionar per als neurofibromes. Els estem buscant".
El principal descobriment d'aquests experiments ha estat l'impacte durador del tractament. Mentre que Selumetinib per si sol atura temporalment la proliferació de les cèl·lules de Schwann, la combinació amb Ogerin ha aconseguit un cessament durader en la seva expansió, mantenint aquest efecte fins i tot després d'acabar-se el tractament.
Aquests resultats aconseguits in vitro suggereixen un nou enfocament per tractar els neurofibromes cutanis. Al pertorbar l'equilibri de dues vies cel·lulars crítiques: la via Ras (afectada per inhibidors de MEK com Selumetinib) i la via de cAMP (objectiu d'elevadors de cAMP com Ogerin), aquesta teràpia combinada emergeix com una estratègia prometedora. Això podria canviar potencialment el paradigma actual de tractament per als tumors cutanis de neurofibromatosi tipus 1, passant de la cirurgia a un enfocament farmacèutic més dirigit.
Referència
Mazuelas H, Magallón-Lorenz M, Uriarte-Arrazola I, Negro A, Rosas I, Blanco I, Castellanos E, Lázaro C, Gel B, Carrió M, Serra E. Unbalancing cAMP and Ras/MAPK pathways as a therapeutic strategy for cutaneous neurofibromas. JCI Insight. 2024 Jan 4:e168826. DOI: 10.1172/jci.insight.168826.