Descobreixen com les cèl·lules beta al pàncrees responen a un entorn inflamatori, i com aquesta resposta impacta el risc de desenvolupar diabetis tipus 1
- L'exposició de les cèl·lules dels illots pancreàtics a les citocines inflamatòries resulta en l'activació de regions d'ADN no codificant. Aquestes actuen d'"interruptor" per activar l'expressió gènica i la traducció de les proteïnes. Aquest estudi ha mapat aquestes regions no codificants a les cèl·lules dels illots.
- En aquestes noves regions mapades que activen gens en illots pancreàtics productors d'insulina com a resposta a les citocines inflamatòries. s'hi ha trobat variants genètiques que s'associen amb un risc més elevat de desenvolupar la diabetis tipus 1.
- Els resultats de l'estudi apunten a un paper molt més actiu per a les cèl·lules beta pancreàtiques en la diabetis tipus 1 del que s'havia vist anteriorment, i proposa un mecanisme que podria ser clau en altres malalties autoimmunitàries.
La recerca l'ha liderat Lorenzo Pasquali, investigador Ramon y Cajal a l'Institut de Recerca Contra la Leucèmia Josep Carreras (IJC), i investigador afiliat a CIBERDEM a l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), on lidera el grup de recerca de Regulació Genòmica Endocrina. L'estudi se centra en la recerca dels mecanismes que causen la resposta inflamatòria que desencadena la mort de les cèl·lules beta pancreàtiques, donant lloc a l'aparició de la diabetis tipus 1 (DT1). La primera autora de l'article, publicat a Nature Genetics, és la Mireia Ramos-Rodríguez, estudiant de doctorat al grup que lidera Pasquali. L'estudi s'ha dut a terme en col·laboració amb Decío Eizirik de la ULB (Brussel·les, Bèlgica).
En la diabetis tipus 1 (DT1) el sistema immunitari destrueix les cèl·lules beta als illots de Langerhans del pàncrees, impedint que el cos fabriqui insulina i controli els nivells de sucre en sang. Buscant la causa que algunes persones desenvolupen DT1, s'han identificat més de 60 regions al genoma on hi ha variants genètiques associades a un major risc de desenvolupar aquesta malaltia, però encara se'n desconeixien les funcions. A més, la majoria d'aquestes variants es troben en seqüències que no codifiquen proteïnes i s'han classificat històricament com a "ADN escombraries".
Se sap que cèl·lules T i B orquestren l'atac immunitari: s'infiltren als illots pancreàtics i, mitjançant l'alliberament de citoquines i quimiocines, estableixen un "diàleg" amb les cèl·lules beta productores d'insulina. Possibles malentesos en aquest "diàleg" són el que provoquen que les cèl·lules beta perdin les seves funcions i morin. Per a identificar els mecanismes subjacents en aquesta fase inicial de la malaltia, el grup ha analitzat els canvis en l'expressió gènica, la producció de proteïnes i els canvis estructurals d'ADN a les cèl·lules beta exposades a les citocines inflamatòries.
Mapen noves regions d'ADN no codificant i en descriuen funcions implicades
Només sobre un dos per cent del genoma conté seqüències de gens, que després es poden traduir en proteïnes vitals. En l'altra gran part de l'ADN, que no codifica gens i en un primer moment es va pensar que no tenia funcions, els científics estan trobant que són, de fet, regions molt importants i riques en seqüències reguladores que actuen d'"interruptors" i controlen quan els gens es poden activat i desactivar.
El grup ha trobat que l'exposició a citocines inflamatòries canvia la regulació dels gens a les cèl·lules beta, afectant així el funcionament d'aquestes. Han mapejat aproximadament 3.600 regions d'ADN no codificant que s'activen als illots pancreàtics. També han vist com l'exposició a les citocines inflamatòries indueix canvis en el plegat de l'ADN, de manera que aquestes regions no codificants entren en contacte amb els seus gens diana. El resultat és que milers de gens s'activen i es tradueixen en proteïnes.
En aquestes regions del genoma, l'equip hi ha trobat variants genètiques que se sap que tenen relació amb el risc de desenvolupar DT1. "Les variants d'ADN en aquests elements reguladors poden afectar la capacitat de reacció de les cèl·lules productores d'insulina davant d'un entorn inflamatori", explica Pasquali. "Aquest coneixement ens permetrà comprendre detalls en què les variants d'ADN específiques predisposen a la diabetis tipus 1", afegeix.
El model que ha utilitzat el grup té un interès especial ja que imita les condicions que poden experimentar els illots cel·lulars en les etapes inicials de la DT1. S'ha demostrat que gran part del risc genètic en la DT1 afecta les cèl·lules immunitàries, d'aquí el seu paper en el desenvolupament de la malaltia. D'altra banda, també s'ha observat que els mateixos illots tenen gens que controlen els passos claus per respondre als senyals de perill i al sistema immunitari. La vinculació de la regulació gènica amb el risc de DT1 no havia donat resultats significatius fins ara; aquestes noves dades obren la porta a descobrir els mecanismes moleculars que actuen als illots de les cèl·lules del pàncrees.
Possibles paral·lelismes amb altres malalties autoimmunitàries
Gràcies a aquest treball, en què han identificat els interruptors que activen els gens en resposta a un entorn inflamatori als illots pancreàtics, serà molt més fàcil provar diferents hipòtesis sobre com les variants genètiques comuns afecten les cèl·lules dels illots en la DT1. En propers projectes es podrien estudiar les diverses maneres en què el sistema immunitari estressa les cèl·lules beta en etapes més avançades de la malaltia, per exemple.
"Els resultats que hem obtingut es podrien aplicar a altres malalties", explica Mireia Ramos-Rodríguez. "En molts casos no entenem perquè les cèl·lules immunitàries ataquen un tipus concret de cèl·lula. La identificació dels elements que regulen estímuls rellevants per a la malaltia, ens apropa a comprendre els mecanismes moleculars no només de la TD1, sinó també d'altres malalties autoimmunitàries".
Article original
Ramos-Rodríguez, M., Raurell-Vila, H., Colli, M.L. et al. The impact of proinflammatory cytokines on the β-cell regulatory landscape provides insights into the genetics of type 1 diabetes. Nat Genet (2019) doi:10.1038/s41588-019-0524-6
Conjunt de dades disponibles
El conjunt de dades està disponible per descarregar i visualitzar a l'Islet Regulome Browser (www.isletregulome.com) una eina web accesible per explorar dades genòmiques, desenvolupada i gestionada pel laboratori del doctor Pasquali.
Informació de finançament
Aquest treball té el finançament del Ministerio de Economía y Competitividad espanyol (BFU2014-58150-R, SAF2017-86242-R) i la Marató de TV3 (201624.10).