Avenços en la teràpia de l’ictus
El grup de recerca en Neurobiologia Cel·lular i Molecular, liderat per Teresa Gasull a l'IGTP, té per objectiu desenvolupar recerca bàsica i translacional en l'àmbit de l'ictus. Aquesta setmana han publicat una revisió d'avenços recents en el camp, que inclou el rol de la ferroptosi en la neurodegeneració per ictus i referències a publicacions pròpies del grup en aquest àmbit.
La revisió, publicada recentment a la revista Frontiers in Neuroscience, se centra en el metabolisme del ferro i el rol que aquest té en la mort de les cèl·lules del cervell després d'un ictus. Aquest és un dels molts aspectes de què s'ocupa el grup en relació a l'ictus, entre els quals també hi ha l'estudi de biomarcadors per millorar-ne el diagnòstic i tractament, fàrmacs per reduir-ne els efectes i l'ús de tècniques de bioimatge per a una millor comprensió de què hi passa al cervell abans, durant i després d'un episodi. Les seves línies de recerca inclouen tant l'ictus isquèmic agut (AIS per les seves sigles en anglès), que respon al 85% dels casos i és causat per coàguls de sang que obstrueixen els vasos sanguinis, i l'hemorràgia intercerebral (ICH, en anglès), embòlia causada pel trencament d'un dels vasos, que és responsable del 15% restant de casos. "Estem estudiant les relacions complexes que hi ha entre ambdós tipus, entre altres aspectes", explica Gasull.
El ferro és un element difícil de gestionar al cos. És essencial en moltes funcions biològiques, com el transport d'oxigen arreu del cos, per la qual cosa està estretament enllaçat a les proteïnes, i l'equilibri entre aquest ferro enllaçat i el ferro disponible està controlat de manera molt estricta per un exèrcit de molècules que interactuen en formes molt complexes. Un excés de ferro en la seva forma lliure és altament tòxic i pot ser causant de mort cel·lular, però ambdues formes d'embòlia en poden alterar l'equilibri i propiciar exactament que això passi. La revisió publicada per l'equip de recerca a l'IGTP repassa al detall la química del ferro en el context d'AIS i d'ICH, però ens centrarem en els estudis que ha desenvolupat el grup i que han resultat en la publicació de quatre articles en poc més d'un any: tres amb contribucions importants en aquest camp i la revisió publicada esmentada.
La barrera hematoencefàlica i l'ictus
Una característica important del cervell és que està protegit pel que s'anomena barrera hematoencefàlica (BBB, en anglès), que l'empara de les moltes substàncies que circulen en la sang pel cos. Aquesta BBB significa que les cèl·lules que revesteixen els vasos sanguinis del cervell formen unes làmines planes que estan molt juntes les unes de les altres, unides pel que s'anomenen unions estretes. El ferro ha de passar enmig d'aquestes cèl·lules, transportat a través, per alliberar-se al costat del cervell. Un ictus isquèmic pertorba aquestes vies, causant que hi hagi un excés de ferro lliure negant les cèl·lules del cervell, on reaccions ràpidament i desencadena processos tòxics a les cèl·lules cerebrals. En el cas de l'ictus hemorràgic, hi ha una disrupció física de les unions i les cèl·lules de glòbuls vermells, així que el ferro lliure i altres toxines circulen a través d'aquests buits cap al cervell.
No totes les cèl·lules del cervell metabolitzen igual el ferro
Una altra complicació en la definició de la química del ferro al cervell és que els actors per l'equilibri del ferro cel·lular depenen de cada cèl·lula i la llista de proteïnes que hi són implicades creix constantment. La revisió publicada revisa els diversos receptors, proteïnes i mecanismes que impliquen el nucli de la cèl·lula, les vies immunitàries i els orgànuls a les cèl·lules per gestionar la presència de ferro segons els diferents tipus cel·lulars al cervell. "Ens cal entendre què passa a tots els tipus de cèl·lules del cervell de cara al tractament de pacients amb ictus", explica el professor Octavi Martí-Sistac, un dels tres autors de la revisió.
Desequilibri de ferro i malaltia
Les fluctuacions en l'equilibri del ferro estan associades a trastorns degeneratius, que són inusuals però severs. Hi ha proves que els trastorns de sobrecàrrega més comuns, com l'hemocromatosi, també estan associats amb canvis patològics en la química del ferro al cervell. Els canvis en els nivells de ferro s'han associat amb moltes patologies lleus, des de l'envelliment o la inflamació, a malalties molt més greus com la malaltia de Huntington, la malaltia de Parkinson i l'Alzheimer.
"Estudiem els efectes de l'ictus al cervell, però moltes de les respostes químiques, i algunes de les possibles intervencions, són rellevants per al dany cerebral que és comú a altres malalties", apunta Núria De Gregorio-Rocasolano, membre de l'equip. "Alguna de les nostres conclusions podria tenir implicacions pel tractament d'altres patologies, com el càncer o l'Alzheimer", afegeix.
Ferroptosi: mort cel·lular per ferro
L'any 2012 es va identificar un tipus específic de mort cel·lular, la ferroptosi. La fa única i diferent el fet que implica una acumulació de ferro, causant la producció de gran quantitat de peròxid tòxic que altera els àcids grassos poliinsaturats a les parets cel·lulars i s'associa amb nivells reduïts de glutatió. La ferroptosi és causant de mort cel·lular en moltes malalties i té un paper important en tots dos tipus d'ictus estudiats.
El grup de recerca en Neurobiologia Cel·lular i Molecular ha fet tres contribucions en aquest camp, recentment. En un estudi dut a terme per Veronica Guirao, publicat al Journal of Neurochemistry a finals del 2017, el grup descriu com l'administració d'un metabòlit de l'estatina atorvastatina a neurones de l'escorça cerebral, que havien estat privades d'oxigen i glucosa, simulant un ictus, actua com a rescat i les protegeix del dany.
La sobrecàrrega de ferro també és un factor de risc per a un major dany cerebral després d'un ictus isquèmic
En estudis previs, liderats pel Dr. Antoni Dávalos de l'Hospital Germans Trias i Pujol, s'havia provat la sobrecàrrega de ferro com a marcador per un major dany cerebral i pitjors resultats després d'un AIS. El grup de l'IGTP també havia demostrat prèviament que, en animals, una sobrecàrrega de ferro significava que un ictus isquèmic inicial tenia més possibilitats d'esdevenir en una embòlia hemorràgica, però el mecanisme no s'havia pogut comprendre i descriure completament.
El glutamat és el neurotransmissor més prevalent en vertebrats, és responsable del 90% de les comunicacions nervioses. Tant el glutamat com el ferro són essencials per a la supervivència neuronal, però un excés d'ambdós és tòxic. Diversos investigadors, incloent el grup a l'IGTP, han publicat un estudi que mostra com la sobrecàrrega de ferro està associada amb major àrea d'afectació i dany cerebral en models animals exposats a ictus isquèmic.
Cap a nous tractaments
El maig de l'any passat el grup va publicar un article a la revista Redox Biology en què identificaven l'aplicació d'apotransferina com a possible neuroprotector després d'un episodi d'ictus, una teràpia totalment innovadora. Aquesta investigació continua amb el suport del programa Caixaimpulse de la Fundació Bancària "la Caixa" i està subjecte a patent com a nou tractament.
"Hi ha una necessitat urgent de tractaments per a l'ictus", reflexiona Gasull, "i el finançament per innovació i transferència de tecnologia és vital per ajudar a avançar aquesta línia de recerca i desenvolupar noves opcions terapèutiques per als pacients".
En aquesta línia, també, el setembre de 2018 el grup va contribuir en un article publicat a Stroke en què aprofundien en l'únic tractament per a l'ictus isquèmic: l'aplicació de l'activador de plasminogen tissular (tPA, en anglès) per eliminar els coàguls. No es dona a tots els pacients ja que hi ha risc de sagnat secundari, l'estudi investigava si la sobrecàrrega de ferro tenia un rol en aquest risc. La recerca ho va confirmar i ho va identificar com un possible mecanisme. "Aquest treball té implicacions rellevants per permetre'ns identificar a quins pacients es pot donar cada tractament", explica Gasull. Afegeix que "l'ictus és la causa principal de discapacitat i de mort, el nostre objectiu és ajudar a prevenir aquests episodis, proporcionar tractaments més personalitzats per aquells que es produeixin i millorar la qualitat de vida dels pacients. Per això, ens cal desxifrar la increïble complexitat de la química cerebral".
Original papers
J Neurochem. 2017 Nov;143(3):359-374. doi: 10.1111/jnc.14210. Epub 2017 Oct 10.
Specific rescue by ortho-hydroxy atorvastatin of cortical GABAergic neurons from previous oxygen/glucose deprivation: role of pCREB. Guirao V, Martí-Sistac O, DeGregorio-Rocasolano N, Ponce J, Dávalos A, Gasull T.
Redox Biol. 2018 May;15:143-158. doi: 10.1016/j.redox.2017.11.026. Epub 2017 Dec 2. Iron-loaded transferrin (Tf) is detrimental whereas iron-free Tf confers protection against brain ischemia by modifying blood Tf saturation and subsequent neuronal damage. De Gregorio-Rocasolano N, Martí-Sistac O, Ponce J, Castelló-Ruiz M, Millán M, Guirao V, García-Yébenes I, Salom JB, Ramos-Cabrer P, Alborch E, Lizasoain I, Castillo J, Dávalos A, Gasull T.
Stroke. 2018 Sep;49(9):2163-2172. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.021540. Iron Overload Exacerbates the Risk of Hemorrhagic Transformation After tPA (Tissue-Type Plasminogen Activator) Administration in Thromboembolic Stroke Mice.
García-Yébenes I, García-Culebras A, Peña-Martínez C, Fernández-López D, Díaz-Guzmán J, Negredo P, Avendaño C, Castellanos M, Gasull T, Dávalos A, Moro MA, Lizasoain I.
Review Paper
Front. Neurosci., 19 February 2019 Deciphering the Iron Side of Stroke: Neurodegeneration at the Crossroads Between Iron Dyshomeostasis, Excitotoxicity, and Ferroptosis. Núria DeGregorio-Rocasolano, Octavi Martí-Sistac* and Teresa Gasull*
Funding
This work is funded by the Instituto de Carlos III (ISCIII) INVICTUS PLUS RD16/0019/0020, which is susceptible to co-financing by FEDER funds from the EU, the Catalan Agency for Management of University and Research Grants (AGAUR) 2017 SGR 1520. Funding is also received from "la Caixa" Foundation C115-00009 and from the European Institute of Innovation and Technology (EIT) PoC-2016-Spain-04. EIT receives support from the European Union's Horizon 2020 research and innovation programme.