Avances en la terapia del ictus
El grupo de investigación en Neurobiología Celular y Molecular, liderado por Teresa Gasull en el IGTP, tiene por objetivo desarrollar investigación básica y traslacional en el ámbito del ictus. Esta semana han publicado una revisión de avances recientes en el campo, que incluye el rol de la ferroptosis en la neurodegeneración por ictus, así como referencias a publicaciones propias del grupo en este ámbito.
La revisión, publicada recientemente en la revista Frontiers in Neuroscience, se centra en el metabolismo del hierro y el rol que este tiene en la muerte de las células del cerebro después de un ictus. Este es uno de los muchos aspectos de los que se ocupa el grupo en relación al ictus, entre los cuales también hay el estudio de biomarcadores para mejorar el diagnóstico y tratamiento, fármacos para reducir sus efectos y el uso de técnicas de bioimagen para una mejor comprensión de qué pasa en el cerebro antes, durante y después de un episodio. Sus líneas de investigación incluyen tanto el ictus isquémico agudo (AIS por sus siglas en inglés), que responde al 85% de los casos y es causado por coágulos de sangre que obstruyen los vasos sanguíneos, y la hemorragia intercerebral (ICH en inglés), embolia causada por la rotura de algunos de los vasos, que es responsable del 15% restante de los casos. "Estamos estudiando las relaciones complejas que hay entre ambos tipos entre otros aspectos", explica Gasull.
El hierro es un elemento difícil de gestionar en el cuerpo. Es esencial en muchas funciones biológicas, como el transporte de oxigeno por el cuerpo, por lo cual tiene un vínculo muy estrecho con las proteínas, y el equilibrio entre este hierro enlazado y el hierro disponible está controlado de forma muy estricta por un ejército de moléculas que interactúan en formas muy complejas. Un exceso de hierro en su forma libre es altamente tóxico y puede ser causante de muerte celular, pero ambas formas de embolia pueden alterar su equilibrio y propiciar exactamente que esto pase. La revisión publicada por el equipo de investigación en el IGTP repasa detalladamente la química del hierro en el contexto de AIS y ICH, pro nos centraremos en los estudios que ha desarrollado el grupo y que han resultado en la publicación de cuatro artículos en poco más de un año: tres con contribuciones importantes en este campo y la revisión mencionada.
La barrera hematoencefálica y el ictus
Una característica importante del cerebro es que está protegido por lo que se denomina barrera hematoencefálica (BBB, en inglés), que le ampara de las muchas sustancias que circulan en sangre por el cuerpo. Esta BBB significa que las células que revisten los vasos sanguíneos del cerebro forman unas láminas planas que estan muy juntas las unas de las otras, unidas por las denominadas uniones estrechas. El hierro debe pasar entre estas células, transportando a través, para liberarse al lado del cerebro. Un ictus isquémico perturba estas vías, causando que haya un exceso de hierro libre inundando las células cerebrales. En el caso del ictus hemorrágico, hay una disrupción física de las uniones y las células de glóbulos rojos, así que el hierro libre y otras toxinas circulan a través de estos espacios vacíos hacia el cerebro.
No todas las células del cerebro metabolizan igual el hierro
Otra complicación en la definición de la química del hierro en el cerebro es que los actores por desequilibrio del hierro celular dependen de cada célula y la lista de proteínas que están implicadas crece constantemente. La revisión publicada repasa los distintos receptores, proteínas y mecanismos que implican el núcleo de la célula, las vías inmunes y los orgánulos en las células para gestionar la presencia de hierro según los diferentes tipos celulares en el cerebro. "Nos es necesario entender qué pasa en todos los tipos de células del cerebro de cara al tratamiento de pacientes con ictus", explica el profesor Octavi Martí-Sistac, uno de los tres autores de la revisión.
Desequilibrio de hierro y enfermedad
Las fluctuaciones en equilibrio del hierro están asociadas a trastornos degenerativos, que son inusuales pero severos. Hay pruebas que los trastornos de sobrecarga más comunes, como la hemocromatosis, también están asociados a cambios patológicos en la química del hierro en el cerebro. Los cambios en los niveles de hierro se han asociado a muchas patologías leves, desde el envejecimiento o la inflamación, a enfermedades mucho más graves como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson o el Alzheimer.
"Estudiamos los efectos del ictus en el cerebro, pero muchas respuestas químicas, y algunas de las posibles intervenciones, son relevantes para el daño cerebral que es común a otras patologías", apunta Nuria De Gregorio-Rocasolano, miembro del equipo. "Algunas de nuestras conclusiones podrían tener implicaciones para el tratamiento de otras enfermedades, como el cáncer o el alzheimer", añade.
Ferroptosis: muerte celular por hierro
En 2012 se identificó un tipo específico de muerte celular, la ferroptosis. Lo hace única y diferente el hecho que implica una acumulación de hierro, causando la producción de gran cantidad de peróxido tóxico que altera los ácidos grasos poliinsaturados en las paredes celulares y se asocia con niveles reducidos de glutatión. La ferroptosis es causante de muerte celular en muchas enfermedades y tiene un rol importante en los dos tipos de ictus estudiados.
El grupo de investigación en Neurobiología Celular y Molecular ha hecho tres contribuciones en este campo, recientemente. En un estudio llevado a cabo por Veronica Guirao, publicado en el Journal od Neurochemistry a finales de 2017, el grupo describe como la administración de un metabolito de la estatina atrovastatina en neuronas de la corteza cerebral, que habían sido privadas de oxígeno y glucosa, simulando un ictus, actúa como rescate y las protege del daño.
La sobrecarga de hierro también es un factor de riesgo para un mayor daño cerebral después de un ictus isquémico
En estudios previos, liderados por el Dr. Antoni Dávalos del Hospital Germans Trias i Pujol, se había probado la sobrecarga de hierro como marcador para un mayor daño cerebral y peores resultados después de un AIS. El grupo del IGTP también había demostrado previamente que, en animales, una sobrecarga de hierro significaba que un ictus isquémico inicial tenía más posibilidades de evolucionar en una embolia hemorrágica, pero el mecanismo no se había podido comprender y describir completamente.
El glutamato es el neurotransmisor más prevalente en vertebrados, es responsable del 90% de las comunicaciones nerviosas. Tanto el glutamato como el hierro son esenciales para la supervivencia neuronal, pero un exceso de ambos es tóxico. Distintos investigadores, incluyendo el grupo en el IGTP, han publicado un estudio que muestra como la sobrecarga de hierro está asociada con mayor área de afectación y daño cerebral en modelos animales expuestos a ictus isquémico.
Hacia nuevos tratamientos
En mayo del año pasado el grupo publicó un artículo en la revista Redox Biology en que identificaban la aplicación de apotransferina como posible neuroprotector después de un episodio de ictus, una terapia totalmente innovadora. Esta investigación continúa con el apoyo del programa CaixaImpulse de la Fundación Bancaria "la Caixa" y está sujeto a patente como nuevo tratamiento.
"Existe una necesidad urgente de tratamientos para el ictus", reflexiona Gasull, "y la financiación para innovación y transferencia de tecnología es vital para ayudar al avance de esta línea de investigación, y desarrollar nuevas opciones terapéuricas para los pacientes".
En esta línea, también, en septiembre de 2018 el grupo contribuyó en un artículo publicado en Stroke en que profundizaban en el único tratamiento para el ictus isquémico: la aplicación del activador de plasminógeno tisular (tPA en inglés) para eliminar los coágulos. No se da a todos los pacientes ya que existe el riesgo de sangrado secundario, y el estudio investigaba si la sobrecarga de hierro tenía un rol en este riesgo. La investigación lo confirmó y lo identificó como posible mecanismo. "Este trabajo tiene implicaciones relevantes para permitirnos identificar a qué pacientes podemos dar cada tratamiento", explica Gasull. Que añade, "el ictus es la causa principal de discapacidad y de muerte, nuestro objetivo es ayudar a prevenir estos episodios, proporcionar tratamientos más personalizados para aquellos que se produzcan y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Por ello necesitamos descifrar la increíble complejidad de la química del cerebro".
Original papers
J Neurochem. 2017 Nov;143(3):359-374. doi: 10.1111/jnc.14210. Epub 2017 Oct 10.
Specific rescue by ortho-hydroxy atorvastatin of cortical GABAergic neurons from previous oxygen/glucose deprivation: role of pCREB. Guirao V, Martí-Sistac O, DeGregorio-Rocasolano N, Ponce J, Dávalos A, Gasull T.
Redox Biol. 2018 May;15:143-158. doi: 10.1016/j.redox.2017.11.026. Epub 2017 Dec 2. Iron-loaded transferrin (Tf) is detrimental whereas iron-free Tf confers protection against brain ischemia by modifying blood Tf saturation and subsequent neuronal damage. De Gregorio-Rocasolano N, Martí-Sistac O, Ponce J, Castelló-Ruiz M, Millán M, Guirao V, García-Yébenes I, Salom JB, Ramos-Cabrer P, Alborch E, Lizasoain I, Castillo J, Dávalos A, Gasull T.
Stroke. 2018 Sep;49(9):2163-2172. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.021540.
Iron Overload Exacerbates the Risk of Hemorrhagic Transformation After tPA (Tissue-Type Plasminogen Activator) Administration in Thromboembolic Stroke Mice. García-Yébenes I, García-Culebras A, Peña-Martínez C, Fernández-López D, Díaz-Guzmán J, Negredo P, Avendaño C, Castellanos M, Gasull T, Dávalos A, Moro MA, Lizasoain I.
Review Paper
Front. Neurosci., 19 February 2019 ' https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00085
Deciphering the Iron Side of Stroke: Neurodegeneration at the Crossroads Between Iron Dyshomeostasis, Excitotoxicity, and Ferroptosis. Núria DeGregorio-Rocasolano, Octavi Martí-Sistac* and Teresa Gasull*
Funding
This work is funded by the Instituto de Carlos III (ISCIII) INVICTUS PLUS RD16/0019/0020, which is susceptible to co-financing by FEDER funds from the EU, the Catalan Agency for Management of University and Research Grants (AGAUR) 2017 SGR 1520. Funding is also received from "la Caixa" Foundation C115-00009 and from the European Institute of Innovation and Technology (EIT) PoC-2016-Spain-04. EIT receives support from the European Union's Horizon 2020 research and innovation programme.