Un estudio identifica PARG como una nueva diana para potenciar la quimioterapia en el cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal es uno de los tumores más prevalentes y una de las principales causas de mortalidad por cáncer. A pesar de los avances logrados en los últimos años, la resistencia a los tratamientos disponibles sigue siendo uno de los principales retos clínicos, especialmente en fases avanzadas de la enfermedad.

Un estudio liderado por investigadores del grupo Resistencia, Quimioterapia y Biomarcadores Predictivos (RCPB) del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP), publicado en la revista Clinical and Translational Medicine, aporta nuevas evidencias sobre cómo mejorar la eficacia de una de las combinaciones de quimioterapia más utilizadas en la práctica clínica para el tratamiento del cáncer colorrectal: 5-fluorouracilo e irinotecán (FUIRI).

El estudio se ha llevado a cabo en el marco de un proyecto de excelencia financiado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y gestionado desde el IGTP, con la participación de diversos grupos colaboradores. El proyecto se inició en el IGTP y se ha desarrollado en colaboración con el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), así como con el grupo de la Dra. Sonia Forcales, actualmente afiliada a la Universidad de Barcelona (UB).

Identificar mecanismos de resistencia para mejorar la respuesta terapéutica

La combinación FUIRI actúa induciendo daño en el ADN de las células tumorales con el objetivo de provocar su muerte. Sin embargo, muchas células cancerosas desarrollan mecanismos internos que les permiten reparar este daño y sobrevivir al tratamiento, limitando su eficacia.

En este contexto, el estudio se ha centrado en los factores reguladores de la cromatina, un conjunto de proteínas que controlan la organización del ADN dentro de la célula y su accesibilidad. Estos factores desempeñan un papel clave en la respuesta celular al daño genético y pueden influir directamente en la sensibilidad de los tumores a la quimioterapia.

Mediante un cribado genético de pérdida de función, el equipo investigador analizó de forma sistemática más de 900 genes relacionados con la regulación de la cromatina en células de cáncer colorrectal. Este enfoque permitió identificar qué genes contribuyen a la resistencia al tratamiento FUIRI.

PARG, una nueva diana terapéutica prometedora

Entre los genes identificados, la enzima PARG (poly-ADP-ribose glycohydrolase), implicada en la reparación del daño en el ADN, emergió como uno de los factores clave. Los experimentos demostraron que la inhibición de PARG, tanto mediante estrategias genéticas como farmacológicas, incrementa de forma significativa el efecto citotóxico de la quimioterapia.

En concreto, la inhibición de PARG potenció la muerte celular y la apoptosis en distintos modelos de cáncer colorrectal cuando se combinó con 5-fluorouracilo e irinotecán, tanto en cultivos celulares como en modelos animales. Además, el análisis de muestras tumorales de pacientes reveló que una elevada expresión de PARG se asocia con una peor respuesta al tratamiento, una mayor incidencia de metástasis hepáticas y una menor supervivencia a largo plazo.

Hacia nuevas estrategias terapéuticas combinadas

En conjunto, los resultados posicionan a PARG como una potencial nueva diana terapéutica en el cáncer colorrectal y abren la puerta al desarrollo de estrategias combinadas que integren la inhibición de PARG con la quimioterapia estándar. Este enfoque podría contribuir a superar mecanismos de resistencia y mejorar la respuesta de los pacientes a los tratamientos existentes.

Tal como explica Eva Martínez-Balibrea, investigadora principal del grupo en el IGTP y en el Institut Català de Oncologia (ICO), y líder del estudio: “Este es el primer estudio que demuestra que la combinación de la inhibición de PARG con la quimioterapia basada en 5-fluorouracilo e irinotecán podría ser una estrategia eficaz en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Actualmente, varios inhibidores de PARG ya se encuentran en ensayos clínicos de fase I y II, lo que abre la posibilidad de que la aplicación clínica de estos resultados pueda producirse en un plazo relativamente corto”.

Referencia

Queralt C, Moreta-Moraleda C, Costa M, Grau-Leal F, Diesch J, Vendrell-Ayats C, Musulén E, Wright RHG, Bugés C, Manzano JL, Cabrero-de Las Heras S, Zuber J, Buschbeck M, Forcales SV, Martínez-Balibrea E. Loss-of-function genetic screen unveils synergistic efficacy of PARG inhibition with combined 5-fluorouracil and irinotecan treatment in colorectal cancer. Clin Transl Med. 2025 Dec;15(12):e70543. DOI: 10.1002/ctm2.70543.

Financiación

Este trabajo ha sido financiado por proyectos del ISCIII con números PI20/01183, concedido al Dr. Martínez-Balibrea, y PIE16/00011 (RESPONSE), concedido a los doctores Marcus Buschbeck, Martínez-Balibrea y Forcales; por el Departamento de Innovación, Universidades y Empresa de la Generalitat de Cataluña, proyecto número 2017-SGR-723, también concedido al Dr. Martínez-Balibrea. El apoyo adicional ha sido proporcionado por el proyecto PID2023-146303OB-I00, financiado por MICIU/AEI/10.13039/501100011033/FEDER, UE, y por la Fundación Olga Torres. El Premio Josep Bombardó Navinés fue concedido a la Dra. Sonia Forcales.

Ferran Grau Leal cuenta con una beca AGAUR-FI (2023 FI-3 00065) del programa predoctoral Joan Oró de la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR) de la Generalitat de Cataluña y del Fondo Social Europeo Plus. Carla Vendrell Ayats tiene un contrato del programa INVESTIGO de la Generalitat de Cataluña, financiado por la UE a través de los fondos europeos Next Generation. Jeannine Diesch recibe apoyo de una beca de la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (INVES223200DIES). Marta Costa cuenta con una beca predoctoral PFIS del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), España (FI22/00065).

La investigación en el laboratorio Buschbeck también recibe apoyo de la red doctoral Marie Skłodowska-Curie «NUCLEAR» (HORIZON-MSCA-2023-DN-101166838), de la Fundación Bancaria La Caixa (CI24-10180), de AGAUR (2021-SGR-260) y del proyecto PRYGN222668BUSC de la Fundación AECC. Este trabajo también ha sido financiado por el movimiento solidario «Les Bates Blanques» (https://www.lesbatesblanques.cat).