Un nuevo estudio cartografía el panorama de las mutaciones de KRAS y las terapias dirigidas en cáncer colorrectal

Los autores de la publicación, de izquierda a derecha: Maria Navarro, PhD, exmiembro del CGE, IGTP, actualmente trabajando en Ability Pharmaceuticals; Nuria Mulet, MD PhD (ICO, B·ARGO); Cinta Hierro, MD PhD (ICO, B·ARGO); Beatriz González, PhD (CGE, IGTP); Sergio Alonso, PhD (CGE, IGTP).

Un equipo de investigadores del Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP) y del Institut Català d'Oncologia (ICO) ha estudiado las alteraciones del gen KRAS en cáncer colorrectal combinando análisis genómicos con una revisión sistemática de compuestos dirigidos y ensayos clínicos. Los resultados, publicados en la revista npj Precision Oncology, proporcionan una visión actualizada para orientar futuros avances en el tratamiento de este cáncer.

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer más frecuente y el segundo más letal en todo el mundo, con cerca de dos millones de nuevos casos y casi un millón de muertes cada año. Esta enfermedad engloba un grupo heterogéneo de tumores con perfiles mutacionales y comportamientos biológicos distintos.

KRAS es uno de los genes más relevantes en cáncer. Aunque fue uno de los primeros protooncogenes identificados y el controlador mutado con mayor frecuencia en CCR, se consideró "no farmacodiana" durante casi cuatro décadas. Esta percepción ha cambiado de forma notable en los últimos años con el desarrollo de terapias dirigidas contra KRAS.

Comprender las terapias dirigidas a KRAS

Investigadores del IGTP y del ICO -miembros de los grupos de investigación Genética y Epigenética del Cáncer (CGE) y del Grupo de Investigación Aplicada en Oncología de Badalona (B·ARGO), y parte del Programa Translacional en Investigación del Cáncer (CARE)- se propusieron investigar cómo las terapias dirigidas a KRAS pueden beneficiar mejor a los pacientes con cáncer colorrectal.

Su análisis inicial reveló que los perfiles de mutación y comutación de KRAS habían sido simplificados en exceso en estudios anteriores, a pesar de su papel clave en la biología tumoral y la respuesta terapéutica. Al mismo tiempo, muchos de los primeros compuestos dirigidos a KRAS se desarrollaron para la mutación KRAS G12C, cuya incidencia es baja en los principales subtipos moleculares del cáncer colorrectal.

Un estudio integrador a gran escala

Para abordar estas lagunas, los investigadores iniciaron a principios de 2022 un proyecto para clarificar el contexto genómico de las mutaciones de KRAS en CCR. Analizaron tres grandes cohortes de pacientes (DFCI, TCGA y MSKCC) y validaron los resultados en un conjunto de datos mayor y parcialmente independiente (MSK-CHORD). Paralelamente, recopilaron y curaron datos públicos disponibles sobre compuestos experimentales y ensayos clínicos dirigidos a KRAS y vías relacionadas.

Desde el inicio del proyecto, el panorama terapéutico dirigido a KRAS ha evolucionado rápidamente, lo que ha supuesto un reto para mantenerse al día con los nuevos desarrollos. No obstante, el equipo ha elaborado una revisión actualizada y exhaustiva de las mutaciones de KRAS, los inhibidores y los ensayos clínicos en cáncer colorrectal realizados en los últimos tres años.

"El estudio combina análisis genómicos computacionales con una recopilación exhaustiva de compuestos dirigidos a KRAS y ensayos clínicos, junto con una revisión detallada de la literatura", explica Sergio Alonso, líder del grupo CGE en el IGTP. "Este enfoque integrador refuerza la relevancia traslacional del trabajo y proporciona una referencia útil tanto para investigadores básicos como clínicos interesados en las estrategias actuales dirigidas a KRAS en cáncer colorrectal".

Nuevas perspectivas en mutaciones y desarrollo terapéutico

El estudio afina la comprensión de cómo las mutaciones de KRAS interactúan con otras vías oncogénicas, revelando patrones específicos de comutación que podrían explicar diferencias en el comportamiento tumoral y la respuesta al tratamiento. Destaca, además, que los resultados cuestionan sugerencias previas de que el gen NF1 pudiera actuar como codriver en cáncer colorrectal con mutación de KRAS, mientras señalan otras asociaciones con posible relevancia clínica.

Más allá del análisis genómico, los investigadores elaboraron una visión amplia de compuestos y ensayos clínicos dirigidos a KRAS y a sus reguladores superiores -más de cien agentes y 156 ensayos en marcha o finalizados. Sus resultados reflejan una transición clara desde estrategias específicas por mutación hacia inhibidores pan-KRAS y RAS(ON), que podrían beneficiar a un grupo más amplio de pacientes. Para promover nuevas investigaciones, todos los conjuntos de datos y el flujo de trabajo computacional desarrollados en el proyecto se han puesto a disposición pública para su reutilización y adaptación.

"Este estudio ofrece un recurso actualizado y completo para mejorar la comprensión del papel de las mutaciones de KRAS en cáncer colorrectal y orientar futuras investigaciones clínicas", añade Alonso. "Su enfoque de datos abiertos y la atención a un área de alto interés clínico pretenden apoyar el diseño de estudios mejor fundamentados y contribuir a la oncología de precisión y a la atención de los pacientes."

Referencia

Navarro-Jiménez M, González B, Mulet N, Hierro C, Alonso S. KRAS-targeted therapies in colorectal cancer: a systematic analysis of mutations, inhibitors, and clinical trials. NPJ Precis Oncol. 2025 Nov 26;9(1):380. DOI: 10.1038/s41698-025-01166-3.

Financiación

Sergio Alonso ha recibido financiación de la Fundación Mutua Madrileña (AP174232020) y del Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (FIS PI21/01766). Nuria Mulet ha recibido financiación de la SEOM (Sociedad Española de Oncología Médica - Proyectos de Investigación 2024), la Fundación Olga Torres (Beca Dionís Torres Segura 2024) y del Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (FIS PI24/00824).