Un nuevo modelo celular para avanzar en el estudio de la schwannomatosis relacionada con NF2
Un estudio liderado por la Unidad de Genómica Clínica (UGC) del IGTP, en el marco del Centro de Referencia Estatal (CSUR) de Facomatosis, ha establecido un nuevo modelo celular para profundizar en la investigación de la schwannomatosis relacionada con NF2 (SWN-NF2), una enfermedad minoritaria de origen genético. El trabajo, publicado en la revista Genes & Disease, describe la generación y caracterización de esferoides celulares derivados de células pluripotentes inducidas (iPSC), un tipo de células madre capaces de transformarse en casi cualquier tipo celular, que reproducen las alteraciones observadas en los tumores asociados a la enfermedad.
La SWN-NF2 es un síndrome autosómico dominante causado por mutaciones en el gen NF2 que afecta aproximadamente a 1 de cada 28.000 nacimientos en todo el mundo. Se caracteriza por la presencia de schwannomas vestibulares, a menudo combinados con otros schwannomas, meningiomas y ependimomas. Se denomina autosómica dominante porque la mutación se encuentra en un gen que no está relacionado con el sexo y basta con una sola copia alterada del gen -heredada del padre o de la madre- para que se manifieste la enfermedad.
Hasta ahora, el estudio de esta enfermedad se ha visto limitado por la falta de modelos celulares humanos fiables que imiten con precisión las células implicadas en el desarrollo tumoral.
En este estudio, el equipo investigador ha creado varios modelos celulares a partir de células madre humanas. Se han generado seis líneas diferentes: tres con una mutación en el gen NF2, como las que presentan habitualmente las personas afectadas, y tres con alteraciones en ambas copias del gen, como ocurre en las células tumorales. Para obtenerlas, se utilizaron muestras de pacientes y técnicas avanzadas de edición genética (CRISPR/Cas9).
Por primera vez, estas células madre se han convertido en células de Schwann, el tipo de células relacionadas con la enfermedad, utilizando un sistema tridimensional que permite obtener estructuras celulares (esferoides) con las mismas mutaciones observadas en los tumores de los pacientes.
Estas estructuras se han analizado en detalle para confirmar que comparten características genéticas y funcionales con las células tumorales reales. Los resultados han demostrado que reproducen fielmente los cambios que se producen en los tumores de los pacientes con NF2, incluida la activación anómala de mecanismos celulares ya descritos en la enfermedad.
"Este modelo representa una herramienta innovadora y fiel para estudiar el papel del gen NF2 en condiciones controladas y para evaluar nuevas estrategias terapéuticas", destaca la Dra. Elisabeth Castellanos. "Además, el hecho de que estas células sean pluripotentes abre la puerta al estudio de otros tipos celulares y tumores asociados a la enfermedad".
Este sistema celular ofrece, por tanto, una plataforma estable y reproducible para profundizar en la patogénesis de la enfermedad y para desarrollar ensayos preclínicos en un contexto fisiológicamente relevante. Dado que las iPSC pueden diferenciarse en varios tipos celulares, el modelo puede resultar útil también para el estudio de otros tumores asociados a NF2, más allá de los schwannomas.
Las líneas celulares generadas estarán disponibles para la comunidad científica con el objetivo de fomentar la investigación colaborativa en este ámbito. El proyecto ha contado con el apoyo de diversas asociaciones de pacientes, como AcNefi, Chromo22, Fundación Proyecto Neurofibromatosis ' FPNF y la Asociación de Afectados por la Neurofibromatosis, tanto en la donación de muestras como en la financiación parcial del trabajo.
Referencia
Núria Catasús, Gemma Casals-Sendra, Miguel Torres-Martin, Inma Rosas, Bernd Kuebler, Helena Mazuelas, Emilio Amilibia, Begoña Aran, Anna Veiga, Ángel Raya, Bernat Gel, Ignacio Blanco, Eduard Serra, Meritxell Carrió, Elisabeth Castellanos. iPSC-based merlin-deficient Schwann cell-like spheroids as an in vitro system for studying NF2 pathogenesis. Genes & Diseases. 2025, DOI: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2025.101615.