Un estudio revela diferencias entre sexos en la cirrosis hepática experimental
Estudios anteriores con modelos animales sólo analizaban esta enfermedad crónica del hígado en machos
Investigadores del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP) han liderado un estudio que evalúa, por primera vez, la diferencia entre sexos frente a la enfermedad hepática en fase avanzada en un modelo de rata. El estudio se ha publicado en la revista Laboratory Animals y se ha llevado a cabo en las instalaciones del Centro de Medicina Comparativa y Bioimagen de Cataluña (CMCiB), que forma parte de la red europea de centros 3R y acompaña a los investigadores en lograr el refinamiento en modelos animales, siguiendo los valores de la investigación responsable para mejorar la salud de las personas.
Cuando un órgano se lesiona, nuestro cuerpo inicia un proceso de cicatrización. Si la lesión es repetida o crónica puede desembocar en una acumulación excesiva de tejido fibroso y provocar alteraciones en la estructura y la función del órgano afectado. Este fenómeno se conoce como fibrosis.
La fibrosis puede afectar a órganos como los riñones, los pulmones, el corazón y el hígado. Para este último, una fibrosis avanzada puede evolucionar hacia la cirrosis hepática, la fase más tardía e irreversible de la enfermedad hepática, donde se presentan complicaciones secundarias como ascitis, una acumulación de líquido en el abdomen.
La evidencia científica muestra que las enfermedades hepáticas presentan diferencias en su desarrollo y evolución entre varones y mujeres. Los estrógenos parecen desempeñar un papel protector, por lo que las mujeres tendrían cierta protección a la progresión de la enfermedad.
Las diferencias entre sexos se han observado tanto en humanos como en modelos animales utilizados en estudios preclínicos. Sin embargo, tradicionalmente la mayoría de la investigación en ratones y ratas no ha tenido en cuenta estas diferencias y se ha hecho solamente en machos.
Los pocos estudios sobre la fibrosis hepática que han usado ambos sexos se han centrado en el papel de las hormonas sexuales en las primeras etapas de su progresión, dejando de lado la cirrosis hepática. Investigadores del Grupo de Investigación Traslacional en Enfermedades Hepáticas del IGTP y el Hospital Germans Trias, del CMCiB y de EndosMedicina, abordan este vacío en la investigación en un estudio publicado en la revista Laboratory Animals.
Los investigadores han querido determinar el efecto del sexo en un modelo de cirrosis con ascitas en rata que hasta ahora sólo estaba descrito para machos. Han inducido cirrosis hepática a los animales administrando, de forma repetida, tetracloruro de carbono y modificando sus dosis hasta la aparición de ascitas.
La respuesta de machos y hembras ha sido distinta. Los machos desarrollaban ascitas en el tiempo previsto por el modelo, mientras que las hembras sólo lo hacían al aumentar más las dosis y tardando el doble de tiempo. Estos resultados sugieren una diferencia en cuanto a la susceptibilidad a la toxicidad del tetracloruro de carbono y a la respuesta regenerativa.
Sara Capdevila, directora técnica del CMCiB y coautora del estudio, comenta: "Hemos observado un impacto significativo del sexo en el modelo utilizado para el estudio de la enfermedad hepática. Es un claro ejemplo de que reducir el número de animales utilizados no puede ser una justificación para excluir uno de los sexos en los estudios preclínicos. El diseño experimental siempre debe considerar la posibilidad de que aparezcan diferencias entre ambos sexos". Añade que "la constitución de un modelo de enfermedad según sea macho o hembra es vital si se quiere adoptar un enfoque personalizado de la medicina y lograr una mejor traslación de la investigación de animales a humanos".
Así, los autores remarcan la importancia de seguir realizando investigación preclínica también con hembras. De hecho, las recomendaciones actuales apuntan a la paridad de sexos en los experimentos y se espera que se vaya reduciendo el sesgo existente en los próximos años.
En cuanto a la investigación de la cirrosis hepática, Ramon Bartolí, colíder del grupo de investigación del IGTP e investigador del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas (CIBEREHD), apunta que "en el futuro se deberá de evaluar adecuadamente el aumento de las dosis en los modelos en hembras y el rol de las hormonas sexuales en las diferencias observadas. Estudios específicos deberían determinar si machos y hembras muestran resultados comparables en relación a las tasas de mortalidad por toxicidad, incidencia y tiempo de desarrollo de ascitis en nuestro modelo modificado".
Referencia
Iborra I, Bartoli R, Bargalló A, Sunyé S, Ardèvol A, Fortuny M, Capdevila S, Masnou H, Morillas RM. Impact of sex differences on the induction and evolution of clinical signs of an end-stage liver disease rat model. Lab Anim. 2025 Mar 13:236772241309760. DOI: 10.1177/00236772241309760.