Un estudio colaborativo identifica potenciales dianas para tratar el cáncer de hígado infantil más frecuente

El hepatoblastoma es el cáncer de hígado más común en la infancia. A pesar de los avances en su tratamiento combinado de cirugía y quimioterapia, esta enfermedad presenta importantes desafíos terapéuticos, especialmente para los pacientes con tumores agresivos.

Un estudio colaborativo, liderado por el Cima Universidad de Navarra, ha identificado unas dianas epigenéticas clave para su tratamiento. Esta investigación abre nuevas perspectivas para el tratamiento de diversas formas de cáncer.

"Nuestro trabajo revela que las alteraciones epigenéticas desempeñan un papel crucial en el desarrollo y progresión de la enfermedad. En concreto, hemos identificado una diana terapéutica prometedora, la enzima histona-lisina-metiltransferasa G9a, que participa activamente en la regulación epigenética en estos tumores", apunta el Dr. Matías Ávila, codirector del Programa de Tumores Sólidos del Cima y coordinador del trabajo, que se ha realizado en colaboración con el Dr. José Juan García Marín (Universidad de Salamanca -USAL- e IBSAL), la Dra. Maria Luz Martínez-Chantar (Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias - CIC bioGUNE), el Dr. Pau Sancho-Bru, (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer - IDIBAPS) y la Dra. Carolina Armengol, del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP).

"Este descubrimiento es un avance significativo en la comprensión del hepatoblastoma y presenta nuevas oportunidades para desarrollar terapias dirigidas que puedan mejorar la calidad de vida de los pacientes pediátricos que luchan contra esta enfermedad", comenta la Dra. Carolina Armengol que cuenta con veinte años de experiencia en investigación del hepatoblastoma y es líder del grupo de Oncología Hepática Infantil C-LOG del IGTP, grupo pionero en el estudio del cáncer hepático infantil en España.

En opinión de la Dra. Maite García, investigadora del Grupo de Hepatología del Cima, "este trabajo no solo arroja luz sobre el hepatoblastoma sino que también sugiere que las terapias dirigidas contra la enzima G9a podrían ser efectivas en otros tipos de tumores dependientes del mismo oncogén (c-MYC)". Los resultados se han publicado en la revista científica Journal of Hepatology.

Bloqueo del crecimiento celular

El estudio descubrió que, a pesar de que el hepatoblastoma no presenta muchas mutaciones genéticas, sí muestra alteraciones en ciertos mecanismos que controlan la actividad de los genes. "Estos son los denominados mecanismos "epigenéticos", y su alteración es importante en el desarrollo del cáncer. En particular, encontramos que una enzima llamada G9a estaba muy activa en estos tumores. Cuando bloqueamos esta enzima con moléculas inhibidoras en experimentos de laboratorio, pudimos detener el crecimiento de las células cancerosas del hepatoblastoma", apuntan los autores del trabajo.

También observaron que este cáncer de hígado infantil cambia la forma en que las células metabolizan los nutrientes. Al bloquear G9a, pudieron revertir estos cambios metabólicos, que realizan un papel importante para el crecimiento del cáncer.

Este estudio destaca la importancia de las alteraciones epigenéticas en el hepatoblastoma y sugiere que G9a es una diana terapéutica prometedora. Además, ofrece una comprensión más profunda de los mecanismos moleculares involucrados en la agresividad de los tumores de hígado infantil y en la falta de respuesta a la terapia farmacológica. Estos hallazgos podrían conducir al desarrollo de nuevas herramientas y terapias más efectivas para el tratamiento de esta enfermedad.

Este estudio multicéntrico se ha realizado en el marco del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), en el marco del Proyecto Coordinado PMed4HB y el Proyecto Intramural, y ha contado con la ayuda del Ministerio de Ciencia e Innovación y de la Asociación Española Contra el Cáncer, entre otras instituciones públicas y privadas.

Indentificar nuevas dianas terapéuticas del hepatoblastoma

La Dra. Armengol también ha participado, en el marco del proyecto coordinado "Medicina Personalizada para el cáncer de hígado infantil financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer, en otro estudio publicado en la revista Nature Communications. La investigación aborda un nuevo desafío en la comprensión y el tratamiento del hepatoblastoma: los investigadores han desarrollado un modelo de ratón que imita de manera precisa las características patológicas del hepatoblastoma y en especial, a los tumores más agresivos que presentan los pacientes con menos posibilidades de sobrevivir a la enfermedad de alto riesgo. Esto es crucial porque hay muy pocos modelos adecuados para estudiar esta enfermedad.

Además, mediante técnicas avanzadas de secuenciación de ARN a nivel de células individuales y análisis complejos, los científicos identificaron diferentes subpoblaciones de células cancerosas en el hepatoblastoma, lo que proporciona una comprensión más detallada de su biología.

Una de las contribuciones más significativas de este estudio es la identificación de genes esenciales para el crecimiento del cáncer, algunos de los cuales son potenciales blancos terapéuticos, como CDK7, CDK9, PRMT1 y PRMT5 mediante el desarrollo de líneas celulares a partir de este modelo de ratón. Además, utilizando este modelo experimental de hepatoblastoma, los investigadores identificaron los genes responsables de modular la respuesta a la quimioterapia.Estos hallazgos complementan el estudio previo y abren la puerta a posibles tratamientos dirigidos contra el hepatoblastoma más agresivo, que carece de opciones terapéuticas específicas.

Referencias

Clavería-Cabello A, Herranz JM, Latasa MU, Arechederra M, Uriarte I, Pineda-Lucena A, Prosper F, Berraondo P, Alonso C, Sangro B, García Marin JJ, Martinez-Chantar ML, Ciordia S, Corrales FJ, Francalanci P, Alaggio R, Zucman-Rossi J, Indersie E, Cairo S, Domingo-Sàbat M, Zanatto L, Sancho-Bru P, Armengol C, Berasain C, Fernandez-Barrena MG, Avila MA. Identification and experimental validation of druggable epigenetic targets in hepatoblastoma. J Hepatol. 2023 Oct;79(4):989-1005. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.05.031

Fang J, Singh S, Cheng C, Natarajan S, Sheppard H, Abu-Zaid A, Durbin AD, Lee HW, Wu Q, Steele J, Connelly JP, Jin H, Chen W, Fan Y, Pruett-Miller SM, Rehg JE, Koo SC, Santiago T, Emmons J, Cairo S, Wang R, Glazer ES, Murphy AJ, Chen T, Davidoff AM, Armengol C, Easton J, Chen X, Yang J. Genome-wide mapping of cancer dependency genes and genetic modifiers of chemotherapy in high-risk hepatoblastoma. Nat Commun. 2023 Jul 6;14(1):4003. DOI: 10.1038/s41467-023-39717-6