Reactivar un sistema immunitari esgotat: un objectiu pendent en les persones que reben tractament per al VIH

Tot i prendre tractament antiretroviral, el sobreesforç del sistema immunitari en la lluita contínua contra el VIH el porta a un estat d'esgotament que suposa una barrera crítica per a la curació de la infecció de les persones amb VIH. Ara, un nou estudi caracteritza detalladament les cèl·lules del sistema immunitari que disminueixen en les persones que viuen amb VIH i que porten més de 10 anys amb tractament antiretroviral. Això ha permès als investigadors identificar una molècula amb un paper clau en la pèrdua d'aquestes cèl·lules i en l'esgotament immunitari: TIGIT, ubicada a la superfície de les cèl·lules T del sistema immunitari. L’estudi ha estat liderat per l'Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa -centre impulsat conjuntament per la Fundació "la Caixa" i el Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya- i encapçalat per Julia García-Prado, investigadora principal d'aquest centre i directora científica de l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP).

Els resultats, publicats a la revista científica eLife, relacionen l'expressió de TIGIT amb una menor quantitat i qualitat de les cèl·lules T del sistema immunitari, encarregades d'eliminar el VIH, i demostren que la presència d'aquesta molècula incrementa amb el temps malgrat prendre tractament antiretroviral. Per superar aquesta barrera, l'equip ha fet servir anticossos per bloquejar TIGIT i ha aconseguit recuperar la resposta immunitària específica contra el VIH. Els resultats obtinguts al laboratori són esperançadors i conviden a seguir avaluant el potencial d'aquesta estratègia com a possible immunoteràpia per a les persones que viuen amb VIH i reben tractament.

La curació funcional del VIH consisteix que la persona controli el virus en absència de tractament antiretroviral. Sabem que, per arribar a aquest objectiu, les cèl·lules T del sistema immunitari són crucials, ja que s'encarreguen d'eliminar els virus del nostre cos. Aquestes cèl·lules, però, estan exhaustes en el cas de les persones que viuen amb el VIH", comenta Julia García Prado. El que impedeix que aquestes cèl·lules funcionin adequadament són unes molècules anomenades punts de control immunitaris (de l'anglès immune checkpoints), que s'expressen quan el sistema immunitari està activat de manera contínua com passa, per exemple, en el cas del VIH i el càncer. En aquestes situacions, l'expressió dels punts de control immunitari bloqueja la resposta immunitària. "En aquests casos, volem desactivar aquests frens del sistema immunitari a les persones amb VIH a través de la identificació de dianes terapèutiques clau, però és complicat a causa de les múltiples molècules que s'expressen", planteja García-Prado.

TIGIT, símbol d'un sistema immunitari debilitat

L'equip ha analitzat la sang de 24 persones que viuen amb VIH i que fa més de 10 anys que reben tractament antiretroviral, 24 que feia poc que s'havien infectat i 24 sense infecció pel VIH. Amb aquestes mostres biològiques, s'ha pogut avaluar l'expressió de diferents molècules de punts de control immunitari, o combinacions d'elles, per identificar quines estan més presents en les situacions d'esgotament immunitari en presència de tractament antiretroviral. "Hem estudiat les cèl·lules T d'aquestes persones a un nivell de detall sense precedents. Els hem fet una foto en alta qualitat per poder analitzar-les píxel a píxel, molècula a molècula, fins a trobar així TIGIT", comenta Oscar Blanch, primer autor de l'article i investigador del projecte durant el seu doctorat a IrsiCaixa. Els resultats no només demostren que, entre totes les molècules de control immunitari, TIGIT és la més present a les cèl·lules T de les persones amb VIH, sinó que aquesta molècula no disminueix amb el tractament antiretroviral i augmenta amb els anys d'infecció. "Veiem que l'expressió de TIGIT està associada a un sistema immunitari més afeblit, així com a una menor quantitat i funcionalitat de les cèl·lules T", afegeix Blanch.

Per comprovar el paper de TIGIT en aquest esgotament immunitari, l'equip ha bloquejat la molècula amb un anticòs. D'aquesta manera, han demostrat que quan TIGIT no pot exercir la seva funció, el nombre de cèl·lules T dirigides específicament contra el VIH augmenta i que, a més, aquestes cèl·lules expressen signes que indiquen que tenen capacitat per eliminar el virus.

Candidat a immunoteràpia

Les immunoteràpies que inhibeixen punts de control immunitaris, com la proposada en aquest article, estan àmpliament estudiades i han aportat resultats exitosos en malalties com el càncer, però el seu impacte com a teràpia contra el VIH és controvertida. "Gràcies a aquest estudi, hem pogut generar evidències que ens indiquen cap a on hem de dirigir els fàrmacs. Els resultats que hem obtingut al laboratori podrien indicar el potencial clínic de TIGIT com a diana per al desenvolupament de noves immunoteràpies", indica García-Prado.

L'ús de teràpies capaces de bloquejar la via d'interacció entre TIGIT i CD155 permetria recuperar la funcionalitat del sistema immunitari i que aquest pogués eliminar el VIH. "Amb aquesta estratègia, podríem donar un suport addicional a la millora del sistema immunitari en les persones que porten molts anys amb VIH i rebent tractament antiretroviral, que actualment són la majoria de persones amb VIH al món. D'aquesta manera, en combinació amb altres estratègies, seria més fàcil acostar-se a la curació funcional del VIH, una línia d'investigació en la que hem estat treballant aquests darrers anys" conclou García-Prado.

Notícia compartida amb l’Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa.

Referència

Blanch-Lombarte O, Ouchi D, Jimenez-Moyano E, Carabelli J, Marin MA, Peña R, Pelletier A, Talla A, Sharma A, Dalmau J, Santos JR, Sékaly RP, Clotet B, Prado JG. Selective loss of CD107a TIGIT+ memory HIV-1-specific CD8+ T cells in PLWH over a decade of ART. Elife. 2023 Sep 19;12:e83737. DOI: 10.7554/eLife.83737.