Un estudi internacional liderat per l’IGTP aporta noves dades biològiques sobre el càncer de fetge infantil que en podria millorar la gestió clínica
El grup de recerca en Oncologia Hepàtica Infantil (c-LOG), liderat per Carolina Armengol, ha publicat resultats en el context del projecte europeu ChiLTERN per la millora clínica del tractament de l'hepatoblastoma pediàtric (HB), una malaltia minoritària que afecta principalment a menors de tres anys. Els resultats s'han publicat a la revista Journal of Hepatology.
L'estudi descriu, per primer cop, una important petjada epigenòmica d'aquests tumors que es pot utilitzar per diagnosticar els pacients amb més precisió. En base a aquests trets epigenètics, el grup proposa una nova eina molecular, anomenada Estratificació del Risc Molecular de l'HB (MRS-HB per les sigles en anglès), que complementa les eines clíniques actuals. L'ús d'aquesta eina, juntament amb les dades clíniques, permet estratificar millor els pacients segons el seu pronòstic, fet que apropa una medicina més precisa. A més, els investigadors han identificat una nova diana terapèutica prometedora per a la malaltia. Tots aquests descobriments s'estan validant dins del projecte ChiLTERN, a través de la cohort de pacients registrats en el aquest assaig clínic internacional, el primer centrat en aquest tipus de tumors (PHITT, NCT03017326).
Els pacients que superen la malaltia, poden tenir efectes secundaris durant temps relacionats amb la quimioteràpia, i no hi ha un tractament alternatiu per als pacients que ofereixen resistència als actuals. "Tot i que no tots els casos d'hepatoblastoma tenen mal pronòstic, és una malaltia devastadora per a pacients i famílies. Per això conèixer millor a nivell molecular aquest càncer minoritari és essencial en la cerca de noves teràpies", explica Juan Carrillo-Reixach, un dels principals investigadors de l'estudi.
"Aquests resultats mostren com n'és d'important integrar la informació molecular per ajudar a millorar diagnòstics i aplicar els millors tractaments per a cada cas", explica Carrillo-Reixach. Amb l'ús de tota aquesta informació, conjuntament amb les dades clíniques, els metges podran ser més acurats en el diagnòstic de cada pacient i recomanar el millor tractament disponible per a cada cas.
Només hi ha 1,8 casos de càncer de fetge infantil per cada milió de nens l'any, la qual cosa fa que sigui considerada una malaltia minoritària i molt difícil d'estudiar, perquè hi ha pocs pacients i dispersos. "El nostre grup treballa per superar aquestes dificultats i poder donar respostes als metges que tracten la malaltia", explica Càrol Armengol, que ha liderat i dissenyat l'estudi. "Els nostres resultats mostren per primera vegada que l'epigenètica és important en l'hepatoblastoma i hem identificat noves teràpies que han demostrat ser eficaces en tumors humans en model de ratolí", afegeix. Aquesta recerca inclou un gran nombre de mostres i ha estat possible gràcies a l'establiment d'una xarxa estable de col·laboradors dels principals hospitals pediàtrics europeus, amb el suport de la Societat Espanyola d'Hematologia i Oncologia Pediàtrica (SEHOP) i de l'International Childhood Liver Tumour Strategy Group (SIOPEL).
El grup compta amb el finançament dels governs català i espanyol, a més dels projectes europeus ChiLTERN i iPC en el marc del programa de recerca i innovació Horizon 2020 de la Unió Europea (grant agreements 668596 i 826121). "Aquest tipus de projectes només són possibles quan hi ha una inversió important en recerca, juntament amb la coordinació de grans xarxes", apunta Armengol.
Nous gens implicats i eines d'intel·ligència artificial per estudiar-los a fons
Se sap que l'hepatoblastoma és un tumor amb poques mutacions. Utilitzant un seguit de tècniques i tecnologies d'alt rendiment, el grup ha trobat diversos trets epigenètics que consisteixen en marques químiques al material genètic que poden alterar el comportament de la cèl·lula tumoral d'aquest càncer infantil.
Primer, estudiant un gen amb funcions anti-tumorals (BLCAP), els investigadors han trobat alteracions en la seva seqüencia de ARN però no en el ADN, mecanisme conegut com a edició. Després han identificat una petita regió del genoma, al cromosoma 14, que es troba fortament alterada quan es compara amb mostres de fetges sans. "El que és més important, aquesta regió conté gens que se sap que estan implicats en el desenvolupament del càncer de fetge", destaca Armengol.
Amb més estudis centrats en conèixer la marca epigenètica (metilació) els investigadors han pogut distingir dos grups diferents de tumors que s'assemblaven a diversos estadis del desenvolupament del fetge. Per provar el valor d'aquestes troballes en la clínica, els investigadors han comparat la informació epigenètica dels tumors amb les dades clíniques dels mateixos pacients i han trobat que els resultats moleculars estaven associats amb diferents prognosis. A més, han dividit els pacients en grups de pronòstic segons risc baix, mitjà o alt, depenent del nombre de biomarcadors epigenètics trobats a les mostres. L'anàlisi estadística posterior ha mostrat que el diagnòstic clínic i els mètodes de diagnòstic molecular són independents, de manera que es podrien utilitzar de manera conjunta i oferir informació molt més completa als metges.
Una anàlisi global ha trobat un altre gen (CHKA), que és dels que s'expressa més àmpliament en els tumors de risc mitjà i alt. Estudis en laboratori implantant fragments de tumor de pacients en ratolins han mostrat que és possible inhibir aquest gen i aturar el creixement cel·lular, i reduir la mida del tumor. Cal seguir amb més estudis per tractar aquesta troballa com a nova opció terapèutica en aquest tipus de càncer.
"La principal limitació d'aquest estudi és que les mostres venen de pacients que han rebut quimioteràpia", destaca Armengol. "El nostre objectiu ara és validar aquests descobriments amb mostres d'abans i després del tractament, obtingudes de pacients inclosos en el PHITT, l'assaig internacional en marxa. També estem analitzant totes les dades moleculars que hem generat durant aquest estudi, més en profunditat, utilitzant eines d'intel·ligència artificial; gràcies a la participació del nostre grup en el projecte europeu iPC. Amb tots els projectes en marxa, esperem poder mostrar la vàlua de les dades moleculars en el maneig clínic dels pacients, i en un futur millorar la supervivència i qualitat de vida dels pacients amb aquest tipus de càncer".
Articles de referència
Epigenetic footprint enables molecular risk stratification of hepatoblastoma with clinical implications
Carillo-Reixach et al. Journal of Hepatology, Volume 73, Issue 2, August 2020, Pages 328-341, doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.025