Un nou mètode per combinar tècniques de laboratori amb un model matemàtic revela possibles mecanismes responsables del fracàs terapèutic amb glucocorticoides en colitis ulcerosa
Investigadors del Grup de Recerca de Patologia Digestiva Inflamatòria a l'IGTP i del CIBER de Malalties Hepàtiques i digestives (CIBREHD) han identificat elements clau del mecanisme darrera del fracàs de tractaments amb esteroides per a colitis ulcerosa en alguns pacients. El fracàs en el tractament és un dels principals obstacles en el maneig de la malaltia i aquestes noves troballes ho podrien prevenir, alhora que permetre una millor eficiència de les teràpies de rescat, quan són necessàries. L'estudi també identifica un possible biomarcador per predir quins pacients podrien patir fracàs terapèutic. La recerca l'ha liderat el Dr. Eugeni Domènech i el Dr. Josep Manyé, i s'ha publicat recentment a la revista Journal of Crohn's and Colitis.
La colitis ulcerosa (CU) és una malaltia inflamatòria crònica intestinal de la qual encara se'n desconeix la causa, o causes, però que les darreres dècades s'ha estès i se n'ha viscut un increment de casos. Tot i els avenços en noves teràpies, els glucocorticoides continuen sent el tractament de primera línia per als atacs moderats o severs de la malaltia. El fracàs de la teràpia amb esteroides, però, és un gran inconvenient per al tractament de la CU, ja que afecta un 40-60% dels pacients que acaben necessitant teràpies de rescat. A pesar de totes la informació i dades disponibles, no hi ha prou evidències que permetin comprendre en profunditat els mecanismes moleculars associats amb aquest fracàs terapèutic. "Hi ha molts estudis que han abordat aquestes qüestions, però la majoria són inconnexos i no aconsegueixen aportar cap solució", explica Manyé.
"L'objectiu de la nostra recerca ha estat organitzar tot el coneixement actual mitjançant l'ús de criteris matemàtics per integrar aquest coneixement informàticament amb dades experimental de miRNA i mRNA dels nostres pacients", explica Manyé. "L'ús simultani de criteris matemàtica i biològics ens ha permès una imatge molt més completa del que passa", conclou.
Una aproximació matemàtica i biològica
En la fase de laboratori, aquest projecte ha treballat amb dues biòpsies rectals de pacients amb CU entre moderada i severa, una obtinguda abans de l'inici de la teràpia i l'altra al tercer dia del tractament amb esteroides. Les mostres s'han provat per expressió de miARN i mARN, mitjançant seqüenciació i microarrays, respectivament. Aquest resultats diferencials s'han integrat en models matemàtics generats per mètodes de Systems Biology. L'enfocament computacional ha permès identificar 18 proteïnes que destacaven per estar associades al mecanisme d'acció o perquè proporcionaven una forma de classificar els pacients segons la seva resposta als esteroides. Les funcions biològiques d'aquestes proteïnes s'han associat amb inflamació, transcripció induïda per glucocorticoides i angiogènesi. Totes les proteïnes seleccionades, excepte ANP32E s'havien associat prèviament amb CU i/o amb els efectes biològics de l'ús de teràpies amb glucocorticoides. Aquest treball confirma la implicació de l'ANP32E en el fracàs d'esteroides en pacients amb CU activa.
"L'aproximació computacional ens ha permès identificar un mecanisme d'acció integral per al fracàs del tractament amb esteroides. Posa de manifest el paper clau de la transcripció induïda per esteroides i la implicació potencial d'algunes proteïnes clau en aquest fenomen, proporcionant biomarcadors potencials que podrien preveure la refracció als esteroides en CU", conclou Manyé.
"Abordar problemes clínics és un dels principals objectius del grup de recerca", remarca Domènech, líder del grup i Cap del Departament de Gastroenterologia i Hepatologia a l'Hospital Germans Trias i Pujol i cap del grup del CIBEREHD. El grup ha dut a terme recerca avançada des de fa més de 25 anys, situant-se a un nivell d'excel·lència en salut intestinal i s'ha establert com a referent nacional i internacional en el tractament de la colitis ulcerosa i la malaltia de Crohn. "Aquesta metodologia combinada ha demostrat ser una eina prometedora per provar els complexos mecanismes que s'amaguen en el fracàs de resposta d'alguns pacients a la teràpia estàndard. El nostre objectiu és continuar desenvolupant noves eines diagnòstiques i terapèutiques per al maneig d'aquesta patologia, que ens permeti millorar la qualitat de vida dels nostres pacients", conclou.
Article de referència
ANP32E, a protein involved in steroid-refractoriness in ulcerative colitis, identified by a systems biology approach. V Lorén A Garcia-Jaraquemada J E Naves X Carmona M Mañosa A M Aransay J L Lavin I Sánchez E Cabré J Manyé et al. Journal of Crohn's and Colitis, jjy171, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjy171. 17 October 2018