Un nuevo estudio analiza cómo cambian los mRNA durante la progresión de la aterosclerosis
De izquierda a derecha: Miguel Hueso, Adrián Mallén (IDIBELL) y Estanis Navarro (IGTP).
Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP) han estudiado las variaciones en la longitud de los mRNA durante la progresión de la aterosclerosis en un modelo de ratón. Los resultados, publicados en la revista Biomedicines, podrían ayudar a identificar nuevos biomarcadores y posibles dianas terapéuticas.
La aterosclerosis es una enfermedad en la cual las arterias se estrechan y se vuelven más rígidas debido a la acumulación de grasa y otras sustancias en sus paredes. Este proceso puede derivar en problemas cardiovasculares graves, como infartos o ictus. Aunque se sabe que factores como el colesterol alto y la inflamación desempeñan un papel importante en su progresión, aún quedan muchos aspectos moleculares por comprender.
El papel de los miRNA y los mRNA en la regulación génica
El reciente Premio Nobel de Medicina otorgado a Victor Ambros y Gary Ruvkun por su descubrimiento de los microRNAs (miRNAs) ha puesto el foco mundial en estos pequeños reguladores de la estabilidad y función de los RNA mensajeros (mRNAs). La investigación sobre la interacción entre los miRNA y los mRNA sugería un papel pasivo de estos últimos, pero estudios más recientes apuntan a una relación más compleja, en la que los mRNA pueden modificar su propia accesibilidad a los miRNA ajustando la longitud de sus regiones no traducidas (UTRs), un proceso que a menudo se ve alterado en algunas enfermedades.
El grupo de Investigación en Enfermedades de Afectación Renal (REMAR) del IGTP lleva tiempo estudiando el papel de las alteraciones moleculares en diversas patologías, especialmente en complicaciones cardiovasculares asociadas a enfermedades renales y aterosclerosis. Han descrito, por ejemplo, el transcriptoma (mRNA, lncRNA y miRNA) de las aortas de un modelo de ratón con aterosclerosis, tanto en su progresión como en su regresión tras un tratamiento. Y también han identificado miR-125b como un biomarcador específico de la enfermedad.
¿Cómo se modifican los mRNA en la aterosclerosis?
En un nuevo estudio publicado en la revista Biomedicines, el investigador Estanis Navarro, de REMAR-IGTP, y dos investigadores del IDIBELL, Miguel Hueso y Adrián Mallén, han analizado los cambios globales en la longitud de los mRNA en un modelo murino de progresión de la aterosclerosis. Han observado variaciones en las regiones 5'UTR, 3'UTR y la región codificante de los mRNA, que se reducen durante la progresión de la aterosclerosis.
Además, los autores plantean que la reprogramación del empalme alternativo (splicing) y el cambio de isoformas de los transcritos -mecanismos que generan diferentes versiones de un mismo gen- podrían desempeñar un papel en la generación de diversidad y variabilidad en las secuencias de mRNA relacionadas con la enfermedad.
Hacia una mejor comprensión de la enfermedad
Una vez confirmado que durante la progresión de la aterosclerosis se producen cambios significativos en la longitud de los transcritos con una expresión alterada, los investigadores han iniciado una caracterización más detallada de los mRNA afectados, así como de los mecanismos y redes reguladoras que han contribuido a generar estas variantes. En particular, se han centrado en cómo los factores que regulan el splicing podrían influir en este proceso.
Aunque el trabajo se basa en un modelo animal y tiene un enfoque básico, Navarro se muestra esperanzado por las implicaciones de estos descubrimientos: "Somos conscientes del potencial de este trabajo para describir nuevos biomarcadores de progresión de la enfermedad y para identificar nuevos productos génicos o redes reguladoras que puedan ser objetivo de futuros tratamientos".
Referencia
Hueso M, Mallén A, Navarro E. Generation of Transcript Length Variants and Reprogramming of mRNA Splicing During Atherosclerosis Progression in ApoE-Deficient Mice. Biomedicines. 2024 Nov 26;12(12):2703. DOI: 10.3390/biomedicines12122703.
Financiación
Este estudio ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III (cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER)) a través de los proyectos PI18/01108 y PI23/00927 a M.H., y por las Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) (RD21/0005/0001). El Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP) está acreditado por la Generalitat de Catalunya como Centre de Recerca de Catalunya (CERCA). El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) está acreditado por la Generalitat de Catalunya como Centre de Recerca de Catalunya (CERCA).