Científicos usan un enfoque innovador para profundizar en el conocimiento de un trastorno neurológico poco común
Investigadores del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP) y del Barcelona Supercomputing Center-Centro Nacional de Supercomputación (BSC-CNS) han descubierto nuevos mecanismos genéticos relacionados con la ataxia espinocerebelosa tipo 37. Su investigación, publicada en la revista Human Genetics, ha empleado técnicas avanzadas como la edición génica CRISPR/Cas9, la secuenciación de ADN en tiempo real y machine learning. El estudio profundiza nuestro entendimiento de esta enfermedad hereditaria, conduciendo a diagnósticos más precisos y mejor asesoramiento genético para los pacientes.
La ataxia espinocerebelosa tipo 37 es un trastorno neurológico minoritario, originalmente encontrado en pacientes de la península ibérica. Comienza en la edad adulta y empeora gradualmente, causando dificultades en el habla, desequilibrio y movimientos descoordinados, entre otros síntomas. Con el tiempo, a menudo resulta en un aumento de problemas de movilidad, y muchas personas necesitan usar una silla de ruedas.
Esta condición fue descrita por primera vez en 2013 por el grupo de Neurogenética del IGTP, liderado por Antoni Matilla. Se origina por la degeneración de las neuronas cerebelosas, desencadenada por una mutación genética en el gen Disabled-1 (DAB1). Esta mutación implica una secuencia de ADN repetitiva compleja que lleva a la interrupción de la función normal del cerebelo, que tiene un papel central en el control del movimiento y el equilibrio.
El grupo de Matilla ha seguido estudiando la enfermedad y ahora ha publicado un estudio en la revista Human Genetics con nuevos conocimientos sobre sus mecanismos genéticos, en colaboración con el BSC-CNS. El equipo ha utilizado, por primera vez, la edición génica con CRISPR/Cas9 y la secuenciación de nanoporos en tiempo real, junto con machine learning (en español, aprendizaje automático), para analizar con precisión la mutación de ADN causante de la ataxia espinocerebelosa tipo 37. Este enfoque innovador ha llevado a un mejor entendimiento de cómo las secuencias de ADN cercanas y sitios específicos de metilación impactan en los síntomas de la enfermedad.
"Nuestro equipo ha generado modelos predictivos usando aprendizaje automático, que definen las correlaciones genéticas y clínicas de cómo progresa la enfermedad y su gravedad. Estos modelos son fundamentales para prever cómo podría desarrollarse la condición en los pacientes, ofreciendo valiosas perspectivas para su tratamiento y manejo", afirma Matilla. Agrega que "esperamos que estos hallazgos ayuden a proporcionar diagnósticos más precisos y mejor asesoramiento genético para los pacientes con este tipo de ataxia".
El estudio también ha hecho otro descubrimiento significativo: ha rastreado la mutación de la enfermedad hasta un origen común hace 859 años en la península ibérica estudiando pacientes de ataxia españoles y portugueses. Esta perspectiva histórica añade una nueva dimensión a nuestro conocimiento, subrayando la presencia prolongada de la enfermedad en la región. Sin embargo, Matilla no descarta un posible origen no europeo de la mutación de ADN en este tipo de ataxia hereditaria, ya que en esa época el sur de la península ibérica estableció importantes migraciones desde el continente africano.
En resumen, esta investigación representa un avance notable en la determinación del tamaño y la estructura de la mutación de la ataxia espinocerebelosa tipo 37, esencial para un diagnóstico genético preciso. El estudio ha descubierto conexiones importantes entre el genotipo y el fenotipo y patrones distintos de metilación cerebelosa, que profundizan nuestro entendimiento de las causas subyacentes de la enfermedad.
Referencia
Sanchez-Flores M, Corral-Juan M, Gasch-Navalón E, Cirillo D, Sanchez I, Matilla-Dueñas A. Novel genotype-phenotype correlations, differential cerebellar allele-specific methylation, and a common origin of the (ATTTC)n insertion in spinocerebellar ataxia type 37. Hum Genet. 2024 Feb 23. DOI: 10.1007/s00439-024-02644-7.