Un estudi col·laboratiu identifica potencials dianes per a tractar el càncer de fetge infantil més freqüent

L'hepatoblastoma és el càncer de fetge més comú en la infància. Malgrat els avanços en el seu tractament combinat de cirurgia i quimioteràpia, aquesta malaltia presenta importants desafiaments terapèutics, especialment per als pacients amb tumors agressius.

Un estudi col·laboratiu, liderat per la Cima Universidad de Navarra, ha identificat unes dianes epigenètiques clau per al seu tractament. Aquesta recerca obre noves perspectives per al tractament de diverses formes de càncer.

"El nostre treball revela que les alteracions epigenètiques exerceixen un paper crucial en el desenvolupament i progressió de la malaltia. En concret, hem identificat una diana terapèutica prometedora, l'enzim histona-lisina-metiltransferasa G9a, que participa activament en la regulació epigenètica en aquests tumors", apunta el Dr. Matías Ávila, codirector del Programa de Tumors Sòlids de la Cima i coordinador del treball, que s'ha realitzat en col·laboració amb el Dr. José Juan García Marín (Universitat de Salamanca -USAL- i IBSAL), la Dra. Maria Luz Martínez-Chantar (Centre de Recerca Cooperativa en Biociències - CIC bioGUNE), el Dr. Pau Sancho-Bru, (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer - IDIBAPS) i la Dra. Carolina Armengol, de l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP).

"Aquest descobriment és un avanç significatiu en la comprensió de l'hepatoblastoma i presenta noves oportunitats per a desenvolupar teràpies dirigides que puguin millorar la qualitat de vida dels pacients pediàtrics que lluiten contra aquesta malaltia", comenta la Dra. Carolina Armengol que compta amb vint anys d'experiència en recerca de l'hepatoblastoma i és líder del grup d'Oncologia Hepàtica Infantil C-LOG de l'IGTP, grup pioner en l'estudi del càncer hepàtic infantil a Espanya.

En opinió de la Dra. Maite García, investigadora del Grup d'Hepatologia de la Cima, "aquest treball no sols llança llum sobre l'hepatoblastoma sinó que també suggereix que les teràpies dirigides contra l'enzim G9a podrien ser efectives en altres tipus de tumors dependents del mateix oncogèn (c-MYC)". Els resultats s'han publicat en la revista científica Journal of Hepatology.

Bloqueig del creixement cel·lular

L'estudi va descobrir que, a pesar que l'hepatoblastoma no presenta moltes mutacions genètiques, sí que mostra alteracions en uns certs mecanismes que controlen l'activitat dels gens. "Aquests són els denominats mecanismes "epigenètics", i la seva alteració és important en el desenvolupament del càncer. En particular, trobem que un enzim anomenat G9a estava molt activa en aquests tumors. Quan bloquegem aquest enzim amb molècules inhibidores en experiments de laboratori, vam poder detenir el creixement de les cèl·lules canceroses de l'hepatoblastoma", apunten els autors del treball.

També van observar que aquest càncer de fetge infantil canvia la forma en què les cèl·lules metabolitzen els nutrients. En bloquejar G9a, van poder revertir aquests canvis metabòlics, que realitzen un paper important per al creixement del càncer.

Aquest estudi destaca la importància de les alteracions epigenètiques en l'hepatoblastoma i suggereix que G9a és una diana terapèutica prometedora. A més, ofereix una comprensió més profunda dels mecanismes moleculars involucrats en l'agressivitat dels tumors de fetge infantil i en la falta de resposta a la teràpia farmacològica. Aquestes troballes podrien conduir al desenvolupament de noves eines i teràpies més efectives per al tractament d'aquesta malaltia.

Aquest estudi multicèntric s'ha realitzat en el marc del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD, en el marc del Projecte Coordinat PMed4HB i el Projecte Intramural, i ha comptat amb l'ajuda del Ministeri de Ciència i Innovació i de l'Associació Espanyola Contra el Càncer, entre altres institucions públiques i privades.

Indentificar noves dianes terapèutiques de l'hepatoblastoma

La Dra. Armengol també ha participat, en el marc del projecte coordinat "Medicina Personalitzada per al càncer de fetge infantil finançat per l'Associació Espanyola Contra el Càncer, en un altre estudi publicat en la revista Nature Communications. La recerca aborda un nou desafiament en la comprensió i el tractament de l'hepatoblastoma: els investigadors han desenvolupat un model de ratolí que imita de manera precisa les característiques patològiques de l'hepatoblastoma i especialment, als tumors més agressius que presenten els pacients amb menys possibilitats de sobreviure a la malaltia d'alt risc. Això és crucial perquè hi ha molt pocs models adequats per a estudiar aquesta malaltia.

A més, mitjançant tècniques avançades de seqüenciació d'ARN a nivell de cèl·lules individuals i anàlisis complexes, els científics van identificar diferents subpoblacions de cèl·lules canceroses en l'hepatoblastoma, la qual cosa proporciona una comprensió més detallada de la seva biologia.

Una de les contribucions més significatives d'aquest estudi és la identificació de gens essencials per al creixement del càncer, alguns dels quals són potencials blancs terapèutics, com CDK7, CDK9, PRMT1 i PRMT5 mitjançant el desenvolupament de línies cel·lulars a partir d'aquest model de ratolí. A més, utilitzant aquest model experimental d'hepatoblastoma, els investigadors van identificar els gens responsables de modular la resposta a la quimioteràpia. Aquestes troballes complementen l'estudi previ i obren la porta a possibles tractaments dirigits contra l'hepatoblastoma més agressiu, que manca d'opcions terapèutiques específiques.

Referències

Clavería-Cabello A, Herranz JM, Latasa MU, Arechederra M, Uriarte I, Pineda-Lucena A, Prosper F, Berraondo P, Alonso C, Sangro B, García Marin JJ, Martinez-Chantar ML, Ciordia S, Corrales FJ, Francalanci P, Alaggio R, Zucman-Rossi J, Indersie E, Cairo S, Domingo-Sàbat M, Zanatto L, Sancho-Bru P, Armengol C, Berasain C, Fernandez-Barrena MG, Avila MA. Identification and experimental validation of druggable epigenetic targets in hepatoblastoma. J Hepatol. 2023 Oct;79(4):989-1005. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.05.031

Fang J, Singh S, Cheng C, Natarajan S, Sheppard H, Abu-Zaid A, Durbin AD, Lee HW, Wu Q, Steele J, Connelly JP, Jin H, Chen W, Fan Y, Pruett-Miller SM, Rehg JE, Koo SC, Santiago T, Emmons J, Cairo S, Wang R, Glazer ES, Murphy AJ, Chen T, Davidoff AM, Armengol C, Easton J, Chen X, Yang J. Genome-wide mapping of cancer dependency genes and genetic modifiers of chemotherapy in high-risk hepatoblastoma. Nat Commun. 2023 Jul 6;14(1):4003. DOI: 10.1038/s41467-023-39717-6