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Un estudio sobre una forma atípica de DM1 mejorará el diagnostico y tratamiento de esta enfermedad rara

- Investigación

El grupo de investigación Neuromuscular y Neuropediátrica del IGTP, liderado por Gisela Nogales-Gadea, han identificado un subconjunto de pacientes con un tipo no típico de distrofia miotónica tipo 1 (MD1), que se desarrolla más tarde y con síntomas más severos de lo que es habitual. Esto tiene implicaciones importantes para diagnosticar estos pacientes, que pueden diagnosticarse erróneamente o no tener un correcto pronóstico. También es vital para gestionar de forma correcta la enfermedad en pacientes y sus familias. El estudio se ha publicado en la revista Human Mutation.

El grupo de investigación Neuromuscular y Neuropediátrica del IGTP, liderado por Gisela Nogales-Gadea, han identificado un subconjunto de pacientes con un tipo no típico de distrofia miotónica tipo 1 (MD1), que se desarrolla más tarde y con síntomas más severos de lo que es habitual. Dado que la MD1 es una enfermedad genética, que se pasa de padres a hijos, es muy importante identificar las mutaciones que llevan a su aparición y ser capaces de comprender el tipo exacto que tienen los pacientes para ayudar a gestionar sus efectos y ofrecer consejo genético para los otros miembros de la familia. Este estudio, publicado recientemente en Human Mutation, aporta más información sobre la complejidad de desarrollar la enfermedad de forma más tardía, con síntomas mucho más severos y que los dejan gravemente discapacitados. Se puede diagnosticar erróneamente a los pacientes con este tipo porque tienen una condición neurológica diferente, o porque la enfermedad se ha asociado generalmente a síntomas más leves.

La DM1 tiene carácter hereditario familiar y los casos tienden a ser cada vez más graves en familias que se transmiten la mutación. Típicamente los primeros casos que se diagnostican son los de las personas mayores, con síntomas más leves; la siguiente generación habrá heredado más mutaciones y acostumbran a desarrollar síntomas más graves en edades primerizas, muchas veces cuando ya tienen hijos jóvenes, los que estarán más afectados por la progresión.

La enfermedad la causan mutaciones en el gen DMPK (myotonic dystrophy protein kinase) en el que se repite parte del código genético CTG, que normalmente es en cadena continua. En general, cuantas más repeticiones presenta la persona, antes y peor se presenta la enfermedad. Pero hay un grupo de personas en las que la repetición de CTG en el código genético no es en cadena continua, sino que se interrumpe por otras porciones de código, es el subtipo conocido como DM1 interrumpida. Se cree que los pacientes con DM1 interrumpida presentan síntomas más leves; ahora tenemos nueva información de las diferentes mutaciones y como se pueden utilizar para predecir los síntomas que desarrolle cada individuo.

"Nuestro objetivo es refinar el conocimiento sobre como las distintas mutaciones afectan a la progresión de la enfermedad para que los médicos puedan mejorar el diagnóstico, y poder ayudar estas familias a gestionar la enfermedad y que puedan tomar decisiones clave en sus vidas", explica Alfonsina Ballester-Lopez, investigadora que ha llevado a cabo gran parte del estudio.

El grupo de investigación ha estudiado 49 pacientes, incluyendo algunos con DM1 interrumpida, con descripción detallada de sus síntomas. De estos, 5 eran de una misma familia. Los investigadores han examinado las mutaciones con diferentes técnicas y han revelado que la progresión de la enfermedad no es la típica en esta familia, en qué algunos miembros han desarrollado DM1 menos de lo que se esperaba y con sintomatología más leve. "El estudio muestra que hay distintas variaciones de la enfermedad, que pueden tener consecuencias devastadoras para las familias", explica Nogales-Gadea. "El estudio identifica un tipo que antes no se diagnosticaba como una enfermedad neurológica o no se identificaba con DM1 por no tener los típicos síntomas. Esta familia evidencia que lo que se creía que era una versión más leve no lo es, sino que los síntomas son más severos y aparecen más tarde. Creemos que el estudio tendrá implicaciones importantes sobre el diagnóstico de la DM1 y el consejo médico que pueden recibir las familias e individuos afectados", añade.

¿Qué es la MD1?

La Distrofia Miotónica de tipo 1, o enfermedad de Steinert, es una enfermedad rara. Es la forma más común de distrofia muscular hereditaria en adultos, que afecta a una de cada 8.000 personas. Afecta a un gran número de funciones en el cuerpo y los síntomas incluyen debilidad muscular, miotonia, insuficiencia respiratoria, problemas cardiacos, cataratas y desequilibrios hormonales. Los subtipos se categorizan por la fase de la vida en que aparecen los síntomas: congénita (menos de 1 mes), infancia (1 mes a 10 años), juvenil (10-20), adulto/clásica (20-40) o aparición tardía (más de 40). Las formas congénitas y en la infancia suponen graves problemas de aprendizaje y discapacidades muy severas. En la DM1 clásica los síntomas son más graves cuanto más joven es el paciente.

La causa de la MD1 son las repeticiones en partes de código en el material genético. Dado que la mutación afecta a óvulos y espermatozoides, las repeticiones pueden incrementarse a cada nueva generación, por lo cual la enfermedad aparece antes y es más grave en generaciones sucesivas. Este hecho hace que sea una enfermedad particularmente cruel, y tres generaciones pueden obtener el diagnóstico más o menos en el mismo momento, con peor afectación para los miembros más jóvenes.

Original Article

Human Mutation  2019 Oct 14[Online ahead of print]
A DM1 Family With Interruptions Associated With Atypical Symptoms and Late Onset but Not With a Milder Phenotype
Alfonsina Ballester-LopezEmma Koehorst ... Gisela Nogales-Gadea
PMID: 31608518   DOI: 10.1002/humu.23932

Funding

This research by Gisela Nogales‐Gadea  and  Alejandro  Lucia  has been  funded  by  the Instituto  de Salud Carlos  III (grant numbers PI15/01756, PI15/00558,  and  PI18/00713) and co‐financed  by Fondos  FEDER from the European Union.  Gisela  Nogales‐Gadea has a Miguel Servet research contract (ISCIII CD14/00032, ISCIII CPII19/00021 and FEDER) and a Trampoline Grant #21108 from AMF Telethon. Alfonsina Ballester‐Lopez is funded by an FI Agaur fellowship ref. FI_B 01090 from the Government of Catalonia and Emma Koehorst is funded by the "La Caixa" Foundation (ID 100010434, fellowship code LCF/BQ/IN18/11660019), which is co-funded by the European Union's Horizon 2020 research and innovation program under the Marie Skłodowska‐Curie grant agreement n°713673. Ian Linares‐Pardo is funded by CP14/00032. Judit Núñez‐Manchón is funded by AFM Telethon Trampoline Grant #21108.  Giuseppe Lucente is supported by a Rio Hortega contract (ISCIII CM16/ 00016 and FEDER). Gisela Nogales‐Gadea is a member of the Spanish Biomedical Network for Rare Diseases CIBERER.