Un estudi interactòmic identifica una proteïna com a possible nova diana terapèutica per prevenir la neurodegeneració post ictus

En un cervell sa hi ha un sistema molt complex i afinat, gràcies al qual les cèl·lules es comuniquen a velocitats extremadament ràpides mitjançant sistemes de senyals elèctrics i químics. En accidents com l'ictus, en què les cèl·lules cerebrals queden temporalment sense rebre oxigen, hi pot haver una destrucció catastròfica de cèl·lules del cervell. Això pot passar tant durant l'episodi com després, ja que el delicat equilibri en els sistemes es trenca fent que alguns elements que normalment són estables s'enfonsin, o es desencadenin un seguit d'efectes domino que poden derivar en avaries químiques o estructurals a les cèl·lules, fins a poder-ne causar la mort.

Teresa Gasull i Octavi Martín-Sistac, del grup de recerca de Neurobiologia Cel·lular i Molecular a l'IGTP han utilitzat un model de laboratori de cèl·lules cerebrals de neurona de rata, que es poden sotmetre a condicions similars a l'ictus per provocar els processos esmentats, concretament, en les condicions de manca d'oxigen i de glucosa (OGD) que té lloc durant l'ictus. L'estudi, que s'ha publicat a la revista Antioxidants, identifica les proteïnes que han canviat la seva interacció amb DAPK1 en aquestes condicions i assenyala la LRRFIP1 com a possible diana terapèutica per a la neuroprotecció després de l'ictus.

S'han centrat en una proteïna anomenada DAPK1, que actua com a hub i interactua amb gairebé 600 proteïnes, una quantitat sorprenent, per dur a terme les seves múltiples funcions en el que s'anomena interactoma. "Sabem que la DAPK1 té un paper en el dany nerviós quan neurotransmissors que normalment són segurs arriben a nivells perillosos i es produeix una estimulació excessiva, que és mediada per NMDAR", explica Gasull. "Hem volgut analitzar el paper de la DAPK1 i els seus interactors proteics en l'ictus isquèmic, quan el teixit del cervell queda sense oxigen, perquè el seu paper en aquest procés gairebé no s'ha estudiat, tot i que l'ictus és una de les causes més freqüents d'incapacitat permanent i de mort", afegeix.

El grup ha utilitzat una combinació molt àmplia de tècniques experimentals que inclouen la cromatografia líquida acoblada a espectrometria de masses, immunoquímica, immunocitoquímica i tècniques de separació de proteïnes, i han analitzat els resultats mitjançant mètodes computacionals complexos per calcular les relacions entre els elements coneguts i desconeguts que prenen part a l'inteactoma. Després de sotmetre-les a privació d'oxigen i glucosa, algunes d'aquestes substàncies van augmentar i d'altres van reduir les seves concentracions i activitat. L'equip va identificar alguns dels interactors augmentats com a relacionats a NMDAR, un conegut motor de mort cel·lular. A més, han trobat un altre element important, LRRFIP1 (leucine-rich repeat in flightless 1 interaction protein 1), una proteïna que també reccions amb DAPK1 en dos escenaris diferents post ictus. "Identificar actors clau com la LRRFIP1 és clau", explica Núria DeGregorio-Rocalosano, primera autora de l'article. "Tot i la complexitat dels processos que es desencadenen en una crisi com la que comporta un ictus, si podem trobar portes d'entrada específiques que agreugen els efectes, podrem trobar fàrmacs per tancar aquestes portes i protegir el cervell. Això comportarà menys dany cerebral i millors taxes de recuperació de l'ictus isquèmic", conclou.

Article original

DeGregorio-Rocasolano, N.; Guirao, V.; Ponce, J.; Melià-Sorolla, M.; Aliena-Valero, A.; García-Serran, A.; Salom, J.B.; Dávalos, A.; Martí-Sistac, O.; Gasull, T. Comparative Proteomics Unveils LRRFIP1 as a New Player in the DAPK1 Interactome of Neurons Exposed to Oxygen and Glucose Deprivation. Antioxidants 2020, 9, 1202.

Finançament

Aquest treball ha estat finançat pel Ministeri de Ciència i Innovació (MICNN), l'Instituto de Salud Carlos III i el Govern de Catalunya (cofinançat pels Fons Europeus de Desenvolupament Regional). S'ha rebut finançament addicional per a la innovació i el desenvolupament tecnològic de la Fundació "la Caixa", l'Institut Europeu d'Innovació i Tecnologia (EIT) i la Fundació Espanyola per a la Innovació i la Salut del Futur (FIPSE).