El grup de recerca en Càncer Hereditari amplia l’ús de la seqüenciació de nova generació pel diagnòstic genètic de les RASopaties

• L'any 2017 el grup va dissenyar i provar un panel de gens, en col·laboració amb el Programa de Càncer Hereditari de l'ICO, per estandarditzar i simplificar les proves genètiques per al càncer hereditari. Ara, el grup ha validat i ampliat l'ús d'aquest panel en les proves rutinàries per a diferents RASopaties. Es tracta de malalties genètiques causades per mutacions en gens de la via Ras/MAPK per les quals els pacients tenen una presentació clínica superposada amb NF1, especialment en nens.
• El grup de recerca en Càncer Hereditari a l'IGTP fa més de deu anys que fa recerca i treballa en el diagnòstic genètic de diverses síndromes hereditàries del càncer, especialment les neurofibromatosis i els trastorns relacionats. Coordinat per l'Eduard Serra, el grup col·labora estretament amb el CSUR de facomatosis de l'Hospital Germans Trias - ICO. El diagnòstic genètic el lidera Elisabeth Castellanos , on es porta a terme proves diagnòstiques per a pacients amb sospites de patir diferents malalties hereditàries.

En aquest tipus de patologies, és habitual un solapament de símptomes clínics que pot portar a una confusió en el diagnòstic, per això cal refinar les proves genètiques. Un símptoma habitual en diverses RASopaties, incloent la NF1 i altres malalties genètiques, són múltiples taques a la pell, anomenades CALMs (per les sigles en anglès). Tenint en compte tots els casos, hi ha un bon nombre de gens implicats en presentacions clíniques relacionades amb RASopaties i amb la presència d'aquestes alteracions de la pigmentació. Fins fa poc, el diagnòstic es feia mitjançant proves en gens individuals, d'un en un; amb el desenvolupament d'eines de seqüenciació genètica de nova generació (NGS) una nova estratègia podria consistir en la seqüenciació generalitzada de tots els gens. Tots dos mètodes, el gen per gent i la seqüenciació generalitzada tenen els seus inconvenients. En aquest darrer treball publicat, el grup ha demostrat que una estratègia intermèdia i equilibrada és l'ús de panels multigènics limitats a aquells gens que ja s'ha demostrat que tenen una relació amb aquestes malalties.

"Vam tenir en compte la necessitat d'un diagnòstic més eficient i rendible per a les RASopaties a l'hora de dissenyar el nostre panel de gens, per identificar els canvis genètics en persones que desenvolupen trets relacionats amb la NF1", explica Eduard Serra. "Hem inclòs altres gens al panel per poder diferenciar entre la NF1 i altres RASopaties abans que es desenvolupin símptomes severs. Aquesta estratègia és especialment útil quan el diagnòstic es fa en nens petits, que potser encara no presenten totes les manifestacions clíniques de la malaltia".

En aquesta publicació, l'equip ha comprovat la capacitat del seu panel de gens per identificar correctament les malalties, comparant-lo amb les metodologies utilitzades per diagnosticar cada RASopatia per separat. Els resultats avalen l'ús del seu panel NGS per les proves genètiques en nens quan un metge sospita d'una RASopatia, o quan l'infant presenta 6 o més CALMs. "El panel funciona millor que les proves genètiques actuals", apunta Elisabeth Castellanos, "i la nostra recomanació és que s'inclogui en els protocols clínics regulars de diagnòstic", afegeix.

La Neurofibromatosis tipus 1 (NF1) és una malaltia genètica amb afectacions especialment a la pell i al sistema nerviós, que afecta 1 de cada 3000 persones. La malaltia es manifesta al naixement o en els primers mesos de vida, per això és important avançar el diagnòstic per oferir una correcta gestió de la patologia tan aviat com sigui possible. El fet que hi hagi un ventall de malalties amb símptomes similars o que s'hi solapen, en moltes ocasions complica i confon el diagnòstic. Les RASopaties les causen mutacions en un nombre reduït de gens que afecten la mateixa via bioquímica dins les cèl·lules, així s'explica en part els símptomes similars. Malauradament, depenent de quina malaltia tingui un pacient, necessita un seguiment i cura mèdica diferent, i per això és clau un diagnòstic precoç correcte.

Artículo original

Mutational spectrum by phenotype: panel‐based NGS testing of patients with clinical suspicion of RASopathy and children with multiple café‐au‐lait macules

Elisabeth Castellanos et al, Clinical Genetics, First published online: 01 October 2019 https://doi.org/10.1111/cge.13649

Amb el suport de: Ministerio de Ciencia e Innovación, Instituto de Salut Carlos III (ISCiii) (PI11/1609; PI14/00577) (RTICC RD12/0036/008), CIBERONC, Plan Estatal de I + D + I 2013-2016, y cofinanciado por el programa FEDER; i la Generalitat de Catalunya (2014 SGR 338; 2017 SGR 00496), Programa CERCA.