Un estudio interactómico identifica una proteína como posible nueva diana terapéutica para prevenir la neurodegeneración post ictus
Un cerebro sano cuenta con un sistema muy complejo y afinado gracias al cual las células se comunican a velocidades extremadamente rápidas, mediante sistemas de señales eléctricas y químicas. En accidentes como el ictus, en que las células cerebrales quedan temporalmente sin recibir oxígeno, puede haber una destrucción catastrófica de células del cerebro. Esto puede ocurrir tanto durante el episodio como después, ya que el delicado equilibrio en los sistemas se rompe haciendo que algunos elementos que normalmente son estables se hundan, o desencadenen un seguido de efectos dominó que pueden derivar en averías químicas o estructurales en las células, incluso llegar a causar su muerte.
Teresa Gasull y Octavi Martín-Sistac, del grupo de investigación de Neurobiología Celular y Molecular en el IGTP, han utilizado un modelo de laboratorio de células cerebrales de neurona de rata, que se pueden someter a condiciones similares al ictus para provocar los procesos explicados, concretamente, en las condiciones de falta de oxígeno y de glucosa (OGD) que tiene lugar durante el ictus. El estudio, que se ha publicado en la revista Antioxidants, identifica las proteínas que han cambiado su interacción con DAPK1 en estas condiciones y señala la LRRFIP1 como posible diana terapéutica para la neuroprotección después del ictus.
Se han centrado en una proteína llamada DAPK1, que actúa como hub e interactúa con casi 600 proteínas, una cantidad sorprendente, para llevar a cabo sus múltiples funciones en lo que se llama el interactoma. "Sabemos que la DAPK1 tiene un papel en el daño nervioso cuando neurotransmisores que normalmente son seguros llegan a niveles peligrosos y se produce una estimulación excesiva, que es mediada por NMDAR", explica Gasull. "Hemos querido analizar el papel de la DAPK1 y sus interactores proteicos en el ictus isquémico, cuando el tejido del cerebro queda sin oxígeno, porque su papel en este proceso casi no se ha estudiado, aunque el ictus es una de las causas más frecuentes de incapacidad permanente y de muerte", añade.
El grupo ha utilizado una combinación muy amplia de técnicas experimentales que incluyen la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas, inmunoquímica, inmunocitoquímica y técnicas de separación de proteínas, y han analizado los resultados mediante métodos computacionales complejos para calcular las relaciones entre los elementos conocidos y desconocidos que toman parte en el interactoma. Después de someterlos a privación de oxígeno y glucosa, algunas de estas sustancias aumentaron y otras redujeron sus concentraciones y actividad. El equipo identificó algunos de los interactores aumentados como relacionados con NMDAR, un conocido motor de muerte celular. Además, han encontrado otro elemento importante, LRRFIP1 (leucine-rich repeat in flightless 1 interaction protein 1), una proteína que también reacciona con DAPK1 en dos escenarios distintos post ictus. "Identificar autores clave como la LRRFIP1 es clave", explica Núria DeGregorio-Rocasolano, primera autora del artículo. "A pesar de la complejidad de los procesos que se desencadenan en una crisis como la que comporta un ictus, si podemos encontrar puertas de entrada específicas que agravan los efectos, podremos encontrar fármacos para cerrar estas puertas y proteger el cerebro. Esto comportará menos daño cerebral y mejores tasas de recuperación del ictus isquémico", concluye.
Artículo original
DeGregorio-Rocasolano, N.; Guirao, V.; Ponce, J.; Melià-Sorolla, M.; Aliena-Valero, A.; García-Serran, A.; Salom, J.B.; Dávalos, A.; Martí-Sistac, O.; Gasull, T. Comparative Proteomics Unveils LRRFIP1 as a New Player in the DAPK1 Interactome of Neurons Exposed to Oxygen and Glucose Deprivation. Antioxidants 2020, 9, 1202.
Financiación
Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (MICNN), el Instituto de Salud Carlos III y el Govern de Catalunya (cofinanciado por los Fondos Europeos de Desarrollo Regional). Se ha recibido financiación adicional por la innovación y el desarrollo tecnológico de la Fundación "la Caixa", el Instituto Europeo de Innovación y Tecnología (EIT) y la Fundació Española para la Innovación y la Salud del Futuro (FIPSE).