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Descubren cómo las células beta del páncreas responden a un entorno inflamatorio, y cómo esta respuesta impacta el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1

- Investigación
  • La exposición de las células de los islotes pancreáticos a las citocinas inflamatorias resulta en la activación de regiones de ADN no codificante. Estas actúan de "interruptor" para activar la expresión génica y la traducción de las proteínas. Este estudio ha mapeado estas regiones no codificantes en las células de los islotes.
  • En estas nuevas regiones mapeadas, que activan genes en los islotes pancreátivos productores de insulina como respuesta a las citocinas inflamatorias, se han encontrado variantes genéticas que se asocian a un riesgo más elevado de desarrollar diabetes tipo 1.
  • Los resultados del estudio apuntan a un papel mucho más activo para las células beta pancreáticas en la diabetes tipo 1 de lo que se había visto anteriormente, y propone un mecanismo que podría ser clave en otras enfermedades autoinmunes.

La investigación la ha liderado Lorenzo Pasquali, investigador Ramon y Cajal en el Instituto de Investigación Contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), e investigador del CIBERDEM en el Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP), donde lidera el grupo de investigación de Regulación Genómica Endocrina. El estudio se centra en la investigación de los mecanismos que causan la respuesta inflamatoria que desencadena la muerte de las células beta pancreáticas, dando lugar a la aparición de la diabetes tipo 1 (DT1). La primera autora del artículo, publicado en Nature Genetics, es Mireia Ramos-Rodríguez, estudiante de doctorado en el grupo que lidera Pasquali. El estudio se la llevado a cabo en colaboración con Decío Eizirik, de la ULB (Bruselas, Bélgica).

En la diabetes tipo 1, el sistema inmunitario destruye las células beta en los islotes de Langerhans del páncreas, impidiendo que el cuerpo fabrique insulina y controle los niveles de azúcar en sangre. Buscando la causa que algunas personas desarrollen DT1, se han identificado más de 60 regiones en el genoma donde hay variantes genéticas asociadas a un mayor riesgo de desarrollar esta patología, pero todavía no se conocen todas sus funciones. Además, la mayoría de estas variantes se encuentran en secuencias que no codifican proteínas, clasificadas históricamente como "ADN basura".

Se sabe que las células T y B orquestan el ataque inmunitario: infiltran los islotes pancreáticos y, mediante la liberación de citocinas y quimiocinas, establecen un "diálogo" con las células beta productoras de insulina. Posibles malentendidos en este "diálogo" son los que  finalmente provocan la pérdida de función y muerte de las células beta. Para identificar los mecanismos subyacentes en esta fase inicial de la enfermedad, el grupo ha analizado los cambios en la expresión génica, la producción de proteínas y los cambios estructurales de ADN en las células beta expuestas a las citocinas inflamatorias.

Mapean nuevas regiones de ADN no codificante y describen funciones implicadas
Solamente cerca de un dos por ciento del genoma contiene secuencias de genes, que después se pueden traducir en proteínas vitales. Mediante el estudio del otro noventa y ocho por ciento del genoma, que no codifica genes y fue considerada no funcional, los científicos están encontrando que, de hecho, contiene regiones muy importantes y ricas en secuencias reguladoras que actúan de "interruptores" y controlan cuando los genes se deben activar y desactivar.

El grupo ha encontrado que la exposición a citocinas inflamatorias cambia la regulación de los genes en las células beta, afectando así a su funcionamiento. Han mapeado aproximadamente 3.600 regiones de ADN no codificante que se activan en los islotes pancreáticos. También han observado como esta exposición inducia cambios en el pliegue del ADN, promoviendo que estas regiones no codificantes contacten físicamente con sus genes diana. Como resultado miles de genes se activan y se traducen en proteínas.

En estas  regiones del genoma, el equipo ha encontrado variantes genéticas asociadas con el riesgo de desarrollar DT1. "Las variantes genéticas en el ADN de estos elementos reguladores pueden afectar la capacidad de reacción de las células productoras de insulina frente un entorno inflamatorio", explica Pasquali. "Este conocimiento nos permitirá comprender los mecanismos específicos mediante los cuales las variaciones específicas en el ADN  predisponen a la diabetes tipo 1", añade.

El modelo que ha utilizado el grupo tiene un interés especial ya que imita las condiciones que en las que se encuentran los islotes pancreáticos en las etapas iniciales de la DT1. Se ha demostrado que gran parte del riesgo genético en la DT1 afecta a las células inmunitarias, de aquí su papel en el desarrollo de la enfermedad. Se ha demostrado también que los mismos islotes contienen genes que controlan los pasos clave para responder a las señales de peligro y al sistema inmunitario. Los intentos de asociar la regulación génica con el riesgo de la DT1 no habían dado resultados significativos hasta ahora; estos nuevos datos abren la puerta a descifrar los mecanismos moleculares específicos que actúan en las células de los islotes pancreáticos..

Posibles paralelismos con otras enfermedades autoinmunes
Gracias al mapeo de estos interruptores que activan los genes en respuesta a un entorno inflamatorio en los islotes pancreáticos, será mucho más fácil probar diferentes hipótesis sobre cómo las variantes genéticas comunes afectan a las células de los islotes en la DT1. Próximos proyectos pueden centrarse en otras formas en las que el sistema inmunitario estresa las células beta en etapas más avanzadas de la enfermedad, por ejemplo.

"Los resultados que hemos obtenido se podrían aplicar a otras enfermedades", explica Mireia Ramos-Rodríguez. "En muchos casos no sabemos por qué las células inmunitarias atacan un tipo concreto de célula. La identificación de los elementos que regulan la respuesta a estímulos relevantes para la enfermedad nos acerca a comprender los mecanismos moleculares, no solo de la DT1, también de otras enfermedades autoinmunes".

Arítculo original
Ramos-Rodríguez, M., Raurell-Vila, H., Colli, M.L. et al. The impact of proinflammatory cytokines on the β-cell regulatory landscape provides insights into the genetics of type 1 diabetes. Nat Genet (2019) doi:10.1038/s41588-019-0524-6

Conjunto de datos disponibles
El conjunto de datos está disponible para descargar y visualizar en el Islet Regulome Browser (www.isletregulome.com) una herramienta web accesible para explorar datos genómicos, desarrollado y gestionado por el laboratorio del doctor Pasquali.

Información de financiación
Este trabajo cuenta con la financiación del Ministerio de Economía y Competitividad español (BFU2014-58150-R, SAF2017-86242-R) y la Marató de TV3 (201624.10).