Diagnòstics càncer hereditari

RASopaties

Les RASopatías són un conjunt de síndromes clíniques causats per mutacions en els gens reguladors de la via de RAS/MAP Kinasa. Dins d'aquest grup es troba la síndrome de Noonan (MIM ID# 163950), la síndrome de Noonan amb múltiples lentiges, també conegut com LEOPARD (NSML) (MIM ID# 151100), la síndrome de Costello (MIM ID# 218040), la síndrome cardiofaciocutánea (MIM ID# 155150), la síndrome de malformació capilar - malformació arteriovenosa (CM-AVM) (MIM ID# 608354), la Neurofibromatosi tipus 1 (MIM ID# 162200) (veu iinformació NF1_LS).
Cadascuna de les condicions presenta un fenotip particular, però a causa de què totes elles es deuen a una desregulació de la mateixa via, moltes d'aquestes síndromes presenten cert solapament clínic, especialment durant la infància. Aquest solapament clínic inclou dismorfologia facial característica; alteracions cardiovasculars, cutànies, musculoesquelètiques i oculars; problemes neurocognitius; hipotonia i un risc lleugerament elevat de desenvolupar tumors.


Les Rasopaties afecten per igual a tots dos sexes, diferents grups ètnics, i la seva prevalença depèn de cada condició, sent Noonan la més comuna (1 de cada 2000 naixements), mentre que Costello (1 de 300,000 naixements), CM-AVM i el sídrome de CFC són menys prevalents (1 de cada 810,000 naixements)

Totes elles són malalties hereditàries autosòmiques dominants: una única mutació en algun dels gens de la via de RAS/MAPK ja és causant de la malaltia. La síndrome de Legius, el CM-AVM i la neurofibromatosi tipus 1 es deuen a mutacions que causen la pèrdua de funció en els gens SPRED1, RASA1 i NF1, respectivament, mentre que la resta de síndromes estan causats per mutacions activadores en els següents gens : Noonan: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, SHOC2, BRAF, MAP2K1, CBL, RRAS, RIT1 i SOS2; NSML: PTPN11 i RAF1; Costello: HRAS i CFC presenta mutacions en SOS1, KRAS, BRAF, MAP2K1 i MAP2K2. Recentment s'han descrit pacients amb alteracions en els gens RASA2, A2ML1, PPPC1B i LZTR1.

  • Rauen K. The RASopathies. Ann Rev. Gen Hum Genet 2013, vol 14: 355-69

Metodología

A partir de la mostra de sang o d'ADN constitucional del pacient, s'analitzaran els 19 gens relacionats amb les RASopaties (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, HRAS, SHOC2, BRAF, MAP2K1, MAP2K2, CBL, RRAS, RIT1,  SOS2, LZTR1, RASA2, A2ML1, NF1 i SPRED1)  mitjançant el panell de disseny propi I2HCP i seqüenciació en un MiSeq v3 2x300 (link articles). L'anàlisi de les variants es realitzarà mitjançant un pipeline bioinformàtic propi per detectar variants puntuals i delecions / duplicacions parcials o totals dels gens analitzats. Tant les variants puntuals com les alteracions en el nombre de còpies dels gens analitzats es validaran mitjançant una tècnica alternativa (seqüenciació Sanger, validació a nivell de RNA si es requereix, o MLPA dels gens NF1 i / o SPRED1)

Temps de realització

  • Complet a partir de sang o ADN constitucional: 2-4 mesos (depenent de les tècniques utilitzades)
  • Complet a partir de cultiu de teixit afecte: 4-8 mesos
  • Complet a partir de tumor parafinat: 4-6 mesos
  • Directe: 1 mes
  • Estudis únicament MLPA: 2 mesos
  • En cas de necessitar algun estudi urgent o prenatals, es recomana contactar amb el laboratori per gestionar el cas