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El grupo de investigación en Cáncer Hereditario amplía el uso de la secuenciación de nueva generación para el diagnóstico genético de las RASopatías

Grupo de investigación en Cáncer Hereditario en el IGTPHereditary Cancer research group at the IGTP
Grupo de investigación en Cáncer Hereditario en el IGTP
- Investigación
  • En 2017 el grupo diseñó y probó un panel de genes, en colaboración con el Programa de Cáncer Hereditario del ICO, para estandarizar y simplificar los tests genéticos para el cáncer hereditario. Ahora, el grupo ha validado y ampliado el uso de este panel en las pruebas rutinarias para distintas RASopatías. Se trata de enfermedades genéticas causadas por mutaciones en genes de la vía Ras/MAPK para las que los pacientes tienen una presentación clínica superpuesta con NF1, especialmente en niños.
  • El grupo de investigación en Cáncer Hereditario en el IGTP hace más de diez años que investiga y trabaja en el diagnóstico genético de síndromes hereditarios del cáncer, especialmente las neurofibromatosis y sus trastornos asociados. Coordinado por Eduard Serra, el grupo colabora estrechamente con el CSUR de facomatosis del Hospital Germans Trias - ICO. El diagnóstico genético lo lidera Elisabeth Castellanos, donde se llevan a cabo pruebas diagnósticas para pacientes con sospechas de tener diferentes enfermedades hereditarias.

En este tipo de patologías, es habitual un solapamiento de síntomas clínicos que puede llevar a la confusión diagnóstica, por lo que es necesario y clave refinar las pruebas genéticas. Un síntoma habitual en distintas RASopatías, incluyendo la NF1 y otras enfermedades genéticas, son múltiples manchas en la piel, llamadas CALMs (por sus siglas en inglés). Teniendo en cuenta todos los casos, hay un buen número de genes implicados en presentaciones clínicas relacionadas con RASopatías y con la presencia de estas alteraciones de la pigmentación. Hasta hace poco, el diagnóstico se llevaba a cabo con tests en genes individuales, uno a uno; con el desarrollo de herramientas de secuenciación genética de nueva generación (NGS), una nueva estrategia podría consistir en una secuenciación generalizada de todos los genes. Ambos métodos, el gen por gen y la secuenciación generalizada, tienen sus inconvenientes. En este último trabajo publicado, el grupo ha demostrado que una estrategia intermedia y equilibrada es el uso de panels multigénicos limitados a aquellos genes que ya se ha probado que tienen una relación con estas enfermedades.

"Tuvimos en cuenta la necesidad de un diagnóstico más eficiente y rentable para las RASopatías en el momento de diseñar nuestro panel de genes, para identificar los cambios genéticos en personas que desarrollan características relacionadas con la NF1", explica Eduard Serra. "Hemos incluido otros genes en el panel para poder diferenciar entre la NF1 y otras RASopatías antes que se desarrollen los síntomas severos. Esta estrategia es especialmente útil cuando el diagnóstico es en niños pequeños, que puede que todavía no presenten todas las manifestaciones clínicas de la enfermedad", añade.

En esta publicación, el equipo ha comprobado la capacidad de su panel de genes para identificar correctamente las enfermedades, comparándolo con los métodos utilizados para diagnosticar cada RASopatía por separado. Los resultados avalan el uso de su panel NGS para las pruebas genéticas en niños cuando un médico presenta sospecha de RASopatía, o cuando el paciente presenta 6 o más CALMs. "El panel funciona mejor que las pruebas genéticas actuales", apunta Elisabeth Castellanos, "y nuestra recomendación es que se incluya en los protocolos clínicos regulares de diagnóstico".

La Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es una enfermedad genética con afectaciones especialmente en la piel y el sistema nervioso, que afecta 1 de cada 3000 personas. La enfermedad se manifiesta al nacer o en los primeros meses de vida, por ello es importante avanzar el diagnóstico para ofrecer una correcta gestión de la patología tan pronto como sea posible. El hecho de que exista un abanico de enfermedades con síntomas similares o que se solapan, en muchas ocasiones complica y confunde el diagnóstico. Las RASopatías las causan mutaciones en un número reducido de genes que afectan la misma vía bioquímica dentro de las células, así se explica en parte los síntomas similares. Pero dependiendo de la enfermedad, el paciente requerirá un tratamiento o cura médica distinta, y por ello es necesario un diagnóstico precoz correcto.

Artículo original

Mutational spectrum by phenotype: panel‐based NGS testing of patients with clinical suspicion of RASopathy and children with multiple café‐au‐lait macules

Elisabeth Castellanos et al, Clinical Genetics, First published online: 01 October 2019 https://doi.org/10.1111/cge.13649

Este trabajo tiene el apoyo de: Ministerio de Ciencia e Innovación, Instituto de Salut Carlos III (ISCiii) (PI11/1609; PI14/00577) (RTICC RD12/0036/008), CIBERONC, Plan Estatal de I + D + I 2013-2016, y cofinanciado por el programa FEDER; y la Generalitat de Catalunya (2014 SGR 338; 2017 SGR 00496), Programa CERCA.