Un nou estudi descobreix una prometedora teràpia combinada per a l'esclerosi múltiple

L'esclerosi múltiple (EM) és una malaltia de llarga durada en què el sistema immunitari ataca per error la capa protectora que envolta les cèl·lules nervioses, coneguda com a beina de mielina. Això provoca danys als nervis i discapacitat progressiva. Els tractaments actuals, com els immunosupressors, ajuden a reduir aquests atacs nocius, però també debiliten el sistema immunitari en general, deixant els pacients vulnerables a les infeccions i al càncer. Els científics estan explorant ara una teràpia més específica utilitzant un tipus de cèl·lules immunitàries especials, anomenades cèl·lules dendrítiques tolerogèniques (tolDCs), que s'obtenen dels mateixos pacient.

Les TolDCs poden restablir l'equilibri immunitari sense afectar les defenses naturals del cos. Tot i això, atès que una característica distintiva de l'EM és precisament la disfunció del sistema immunitari, l'eficàcia d'aquestes cèl·lules per a l'autotrasplantament podria veure's compromesa. Per tant, és essencial comprendre millor com afecta la malaltia al material de partida per a aquesta teràpia cel·lular abans de poder-la aplicar.

En l'estudi, publicat a la prestigiosa Journal of Clinical Investigation, els investigadors van examinar monòcits CD14+, cèl·lules dendrítiques madures (mDCs) i cèl·lules dendrítiques tolerogèniques tractades amb vitamina D3 (VitD3-tolDCs) de pacients amb EM que encara no havien rebut tractament, així com d'individus sans. Els assaigs clínics (NCT02618902 i NCT02903537), liderats a Espanya per la Dra. Cristina Ramo-Tello i la Dra. Eva Martínez Cáceres (líder del grup de recerca d’Immunopatalogia de l’IGTP), estan dissenyats per avaluar l'eficàcia de les cèl·lules dendrítiques VitD3-tolDC, que estan carregades amb antígens de mielina per ajudar a "ensenyar" el sistema immunitari a deixar d'atacar el sistema nerviós. Aquest enfocament és innovador, ja que utilitza les mateixes cèl·lules immunitàries del pacient, modificades per induir tolerància immunològica, en un esforç per tractar la naturalesa autoimmunitària de l'EM.

L'estudi, dirigit per la Dra. Eva Martínez-Cáceres i el Dr. Esteban Ballestar (Institut Josep Carreras), amb Federico Fondelli com a primer autor, va trobar que les cèl·lules immunitàries dels pacients amb EM (monòcits, precursors de les tolDC) tenen una firma "proinflamatòria" persistent, fins i tot després de ser transformades en VitD3-tolDC, el tipus de cèl·lula terapèutica real. Aquesta signatura fa que les cèl·lules siguin menys efectives en comparació amb les derivades d'individus sans, perdent part dels seus beneficis potencials.

Utilitzant metodologies de recerca d'última generació, els investigadors van identificar una via, coneguda com a receptor d'hidrocarburs arílics (AhR), que està vinculada a aquesta resposta immunitària alterada. En utilitzar un fàrmac modulador d'AhR, l'equip va poder restaurar la funció normal de les cèl·lules dendrítiques VitD3-tolDC de pacients amb EM, in vitro. Curiosament, es va descobrir que el dimetilfumarat, un fàrmac per a l'EM ja aprovat, imitava l'efecte de la modulació d'AhR i restaurava l'eficàcia total de les cèl·lules, amb un perfil de toxicitat més segur.

Per acabar, els estudis en models animals d'EM van mostrar que una combinació de VitD3-tolDC i dimetilfumarat va produir millors resultats que l'ús de cada tractament per separat. Aquesta teràpia combinada va reduir significativament els símptomes en ratolins, cosa que suggereix un major potencial per al tractament de pacients humans.

Aquests resultats podrien conduir a una nova opció de tractament més potent per a l'esclerosi múltiple, oferint esperança als milions de pacients a tot el món que pateixen aquesta malaltia debilitant. Aquest estudi suposa un avenç significatiu en l'ús de teràpies cel·lulars personalitzades per a malalties autoimmunitàries, que podria revolucionar el tractament de l'esclerosi múltiple.

Aquesta recerca ha estat finançada en part per fons públics del Govern espanyol (ISCIII, FEDER i MICINN) i del programa Horizon de la UE (projectes INsTRuCT i RESTORE). 

Referència 

Federico Fondelli, Jana Willemyns, Roger Domenech-Garcia, Maria José Mansilla, Gerard Godoy-Tena, Anna G, Ferreté-Bonastre, Alex Agúndez-Moreno, Silvia PresasRodriguez, Cristina Ramo-Tello, Esteban Ballestar and Eva Martínez-Cáceres. Targeting aryl hydrocarbon receptor functionally restores tolerogenic dendritic cells derived from patients with multiple sclerosis. J Clin Invest. 2024. DOI: 10.1172/JCI178949.